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发件人：海军记录修正委员会主席 收件人：海军部长 主题：审查海军记录 ICO，美国海军，参考：（a）标题 10
发件人：海军记录修正委员会主席 收件人：海军部长 主题：审查海军记录 ICO，美国海军， 参考：(a) 标题 10 USC § 1552 (b) NAVADMIN 108/20，20 年 4 月 15 日 (c) 2020 财年 SRB 奖励计划（N13SRB 003/FY20），20 年 4 月 30 日 (d) 21 财年 SRB 奖励计划（N13SRB 003/FY21），21 年 2 月 19 日 附件：(1) DD 表格 149 及其附件 (2) OCNO N133D 的咨询意见，23 年 9 月 28 日 (3) CMSB 备忘录 1160 Ser B328/074 的咨询意见，24 年 5 月 21 日 (4) 主题的海军记录 1. 根据参考 (a) 的规定，主题，以下简称请愿人，向海军记录更正委员会（委员会）提交了附件（1），要求更正其海军记录，取消有效/非有效延期，并表明请愿人于 2021 年 3 月 31 日重新入伍 4 年，有资格获得并已收到 B 区选择性重新入伍奖金（SRB）。2. 委员会由 组成，于 2024 年 6 月 11 日审查了请愿人的错误和不公正指控，并根据其规定，确定应对现有的记录证据采取下述纠正措施。委员会审议的文件材料包括附件、请愿人海军记录的相关部分以及适用的法规、条例和政策。3. 在向委员会提出申请之前，请愿人已用尽海军部现行法律和法规规定的所有行政补救措施。委员会审查了与请愿人的错误和不公正指控有关的所有记录事实，发现如下：a. 2014 年 9 月 22 日，请愿人服现役 4 年，现役义务服务结束 (EAOS) 为 2018 年 9 月 21 日，软 EAOS (SEAOS) 为 2020 年 9 月 21 日；“根据 MILPERSMAN 第 1160-040 条和 1510-030 条接受核领域计划培训并晋升至 E4。我理解此延期在执行后具有约束力，此后不得取消，除非 MILPERSMAN 第 1160-040 条规定。特别是，我理解当我接受晋升至 E4 时，此延期的 12 个月
发件人：海军记录修正委员会主席 收件人：海军部长 主题：审查海军记录 ICO，USN，XXX-XX- 编号：(a)
发件人：海军记录修正委员会主席 收件人：海军部长 主题：审查海军记录 ICO，USN，XXX-XX- 编号：(a) 第 10 章 USC § 1552 (b) NAVADMIN 108/20，20 年 4 月 15 日 (c) 21 财年 SRB 奖励计划（N13SRB 002/FY21），20 年 12 月 28 日 (d) 21 财年 SRB 奖励计划（N13SRB 003/FY21），21 年 2 月 19 日 附件：(1) DD 表格 149 及其附件 (2) OCNO N133D 的咨询意见，23 年 9 月 28 日 (3) 主体的海军记录 1. 根据参考 (a) 的规定，主体，以下简称为请愿人，向海军记录修正委员会（委员会）提交了附件 (1)，要求更正其海军记录，取消有效/非有效延期，并表明请愿人于 2021 年 6 月 11 日重新入伍 4 年，有资格获得并已收到 B 区选择性重新入伍奖金 (SRB)。 2. 委员会由、、和组成，于 2024 年 5 月 28 日审查了请愿人的错误和不公正指控，并根据其规定，确定应对现有的记录证据采取下面指示的纠正措施。委员会考虑的文件材料包括附件、请愿人海军记录的相关部分以及适用的法规、条例和政策。 3. 在向本委员会提出申请之前，请愿人已用尽海军部现行法律和法规规定的所有行政补救措施。委员会审查了与请愿人的错误和不公正指控有关的所有记录事实后，发现如下：a. 2015 年 4 月 15 日，请愿人开始服现役 4 年，现役义务服役结束日期 (EAOS) 为 2019 年 4 月 14 日，软性 EAOS (SEAOS) 为 2021 年 4 月 14 日；“根据 MILPERSMAN 第 1160-040 条和 1510-030 条接受核领域计划培训并晋升至 E4。我理解此延期在执行后即具有约束力，此后不得取消，除非 MILPERSMAN 第 1160-040 条另有规定。特别是，我理解当我接受晋升至 E4 时，无论我是否完成核电或高级培训，本协议的 12 个月都不得取消。”
MINIREVIEW 新型抗生素的发现与开发
临床对新型抗菌抗生素的真正需求源于新机会性病原体的出现和传播，尤其是在免疫系统日益衰弱的宿主群体中。感染这些罕见或机会性病原体所导致的严重健康问题是艾滋病流行以及恶性癌症化疗和器官移植日益流行的结果。治疗需求通常可以通过优化现有化疗药物的使用来满足。然而，常用的处方抗生素可能不足以覆盖这些生物体，而抗生素耐药性的快速传播或发展可能会危及标准的经验性治疗。事实上，抗生素耐药性的演变和传播是成功覆盖抗生素的最大威胁，因此也是寻找新疗法的驱动力。常见或复发性病原体对标准抗生素疗法的耐药性是一个重大的医院内问题，在社区获得性感染中也越来越重要。在医院环境中，尤其是三级医疗机构 (40)，耐药革兰氏阳性菌感染的发病率正在增加，尤其是金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、棒状杆菌和肠球菌，而革兰氏阴性菌（包括假单胞菌、沙雷氏菌和不动杆菌）的耐药性仍然构成问题 (20)。最近，艾滋病患者、非法吸毒者和囚犯中出现了对多种抗生素具有耐药性的结核分枝杆菌强毒株，这引起了极大的恐慌，对更广泛的社区构成了威胁，并可能导致疾病复发 (1)。经验性治疗有利于使用并因此开发广谱药物和组合 (7)，即使潜在需求可能是治疗特定问题病原体，例如假单胞菌或耐甲氧西林葡萄球菌。虽然未来的技术改进可能会带来快速诊断方法，并导致使用窄谱药物进行有效给药，但目前的策略是开发具有良好药理学特性和（相对）广谱活性的抗生素，包括针对问题病原体的活性。对于经验性给药，抗生素的有效谱由 90% 的测试菌株的 MIC 决定，当它基于足够大的样本量并且与 MIC 范围的低端有显著差异时，这是由于存在
215515Orig1s000 非临床评论
卫生与公众服务部 公共卫生服务部 食品药品管理局 药物评估和研究中心 ________________________________________________________________ 日期：2022 年 5 月 31 日 来自：Lois M. Freed 博士 药理学/毒理学-神经科学部主任 神经科学办公室 主题：NDA 215515 (Amvuttra, vutrisiran) ________________________________________________________________ Alnylam Pharmaceuticals 于 2021 年 4 月 14 日提交了 NDA 215515，用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性多发性神经病。推荐的给药方案为每 3 个月 25 毫克（Q3M），在人类中血浆 C max 和 AUC 分别为 0.12 µ g/mL 和 0.80 µ g*hr/mL。为支持 NDA 批准而提交的非临床研究与临床开发期间部门提供的建议和反馈一致。Hawver 博士审查了非临床数据（药理学/毒理学 NDA 审查和评估，NDA 215515，David B. Hawver，博士，2022 年 3 月 2 日）。Hawver 博士得出结论，非临床数据足以支持 NDA 的批准，其中 2 年小鼠和大鼠致癌性研究是上市后要求 (PMR)。Vutrisiran 是一种 21 核苷酸 siRNA-GalNAc 结合物，靶向突变型和野生型 (WT) 转甲状腺素蛋白 (TTR) mRNA。在输送到肝脏并掺入 RNA 诱导的沉默复合物 (RISC) 后，vutrisiran 会导致 TTR mRNA 敲低，随后突变型和 WT TTR 蛋白的形成减少。人类和食蟹猴的 TTR mRNA 结合区完全同源，但啮齿动物（小鼠、大鼠）或兔子的 TTR mRNA 结合区不完全同源。因此，vutrisiran 仅在猴子中具有药理活性。在符合 GLP 标准的 Sprague Dawley (SD) 大鼠（13 周，6 个月）和食蟹猴（13 周，9 个月）的皮下 (SC) 毒性研究中测试了 vutrisiran 的一般毒性。
214012Orig1s000 非临床评论
在对 Sprague-Dawley 大鼠 29 周毒性研究的审核中，对第 25 页的陈述“inclisiran 暴露不会导致总胆固醇（↓3-↑6%）、HDL-C（↓2-↑10%）、LDL-C（↓8-↑20%）和甘油三酯（↓18-↓1%）的下降达到 15 周重复剂量毒性研究中观察到的幅度”进行了更正。在>50 mg/kg/剂量的雌性（↓43-57%）和高剂量的雄性（↓47%）中观察到 LDL-C 的统计学显着下降。更正后的句子应为“inclisiran 暴露确实导致雌性（>50 mg/kg/剂量）（↓43-57%）和高剂量雄性（↓47%）的 LDL-C 统计学显着下降，但未达到 15 周重复剂量毒性研究中观察到的幅度。总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 和甘油三酯未发生显著变化”。
213312Orig1s000 综合审查 - accessdata.fda.gov
表格表 表 1：提交前和提交时监管活动摘要 ...................................................................................................................... 28 表 2：西罗莫司、依维莫司和 ABI-009 对肿瘤生长和存活率的影响（FDA 表） ................................................................................................................ 36 表 3：第 1、4 和 7 天肿瘤和血液中的药物浓度（FDA 表） ............................................................................................. 37 表 4：使用 ABI-009、西罗莫司或依维莫司治疗后磷酸化 S6 阳性百分比面积（FDA 表） ............................................................................................................. 37 表 5：西罗莫司和 Secorapamycin 在大鼠中的药代动力学参数（FDA 表） ............................................................................................. 40 表 6：ABI-009 临床药理学重点 ............................................................................................................................. 48 表 7：申请人对内在因素协变量亚组的分析（报告为平均值和 95% 可信区间） ........................................................................................................................................... 66 表 8：NDA 中包括的已完成和正在进行的临床研究 .......................................................................... 72 表 9：研究管理结构 ...................................................................................................................... 78 表 10：PEC-001 研究研究者现场审计 ............................................................................................. 85 表 11：PEC-001 研究服务提供商审计 ............................................................................................. 85 表 12：患者处置 ...................................................................................................................... 87 表 13：患者处置（FDA 分析） ............................................................................................. 88 表 14：方案偏差（入组分析集） ............................................................................................. 89 表 15：主要终点敏感性分析 ............................................................................................................. 90 表 16：患者人口统计学和基线特征（安全性分析集） ................................................................. 91 表 17：患者人口统计学和基线特征（疗效分析集） ................................................................. 93 表18：癌症病史（安全性分析集） .............................................................................. 94 表 19：PEComa 既往癌症治疗史（安全性分析集） .............................................. 96 表 20：PEComa 既往癌症全身治疗（安全性分析集 - 转移性组） …………………………………………………………………………………………………………………………………97 表 21：PEComa 既往癌症放射治疗（安全性分析集） ........................................ 98 表 22：PEComa 既往癌症相关手术（安全性分析集） ........................................ 100 表 23：超过 1 名患者按身体系统和医疗状况划分的既往和当前病史（安全性分析集） ............................................................................................................................. 103 表 24：超过 1 名患者按身体系统和手术程序划分的总体手术史（安全性分析集） ............................................................................................................. 105 表 25：给药周期数、治疗持续时间和输注次数（安全性分析集） ............................................................................................................................. 107 表 26：至少中断一次、剂量减少或剂量减少速率的患者数量以及中断输注的次数（安全性分析集） ............................................................................. 108 表 27：每位患者的实际剂量、每位患者的累积剂量、平均剂量强度和方案剂量百分比（安全性分析集） ............................................................................................. 110 表 28：超过 1 名患者总体的伴随用药发生率按 WHO 治疗主组划分（安全性分析集）..................................................................................................... 112 表 29：伴随手术发生率（安全性分析集）...................................................................................... 114
发件人：海军记录修正委员会主席 收件人：海军部长 主题：审查海军记录 ICO，USN，XXX-XX- 编号：(a)
发件人：海军记录修正委员会主席 收件人：海军部长 主题：审查海军记录 ICO，USN，XXX-XX- 编号：(a) 第 10 章 USC § 1552 (b) NAVADMIN 108/20，20 年 4 月 15 日 (c) 21 财年 SRB 奖励计划（N13SRB 002/FY21），20 年 12 月 28 日 (d) 21 财年 SRB 奖励计划（N13SRB 003/FY21），21 年 2 月 19 日 附件：(1) DD 表格 149 及其附件 (2) OCNO N133D 的咨询意见，23 年 9 月 28 日 (3) 主体的海军记录 1. 根据参考 (a) 的规定，主体，以下简称为请愿人，向海军记录修正委员会（委员会）提交了附件 (1)，要求更正其海军记录，取消有效/非有效延期，并表明请愿人于 2021 年 3 月 4 日重新入伍 4 年，有资格获得并已收到 B 区选择性重新入伍奖金 (SRB)。 2. 委员会由、、和组成，于 2024 年 5 月 21 日审查了请愿人的错误和不公正指控，并根据其规定，确定应对现有的记录证据采取下面指示的纠正措施。委员会考虑的文件材料包括附件、请愿人海军记录的相关部分以及适用的法规、条例和政策。 3. 在向本委员会提出申请之前，请愿人已用尽海军部现行法律和法规规定的所有行政补救措施。委员会审查了与请愿人的错误和不公正指控有关的所有记录事实后，发现如下：a. 2015 年 3 月 3 日，请愿人进入现役 4 年，现役义务服务结束 (EAOS) 为 2019 年 3 月 2 日，软 EAOS (SEAOS) 为 2021 年 3 月 2 日；“核领域培训。MILPERSMAN 1510-030 和 MILPERSMAN 1306-500、1306-502 和 1306-504 (NF) 是管理指令。根据 MILPERSMAN 1430-010 晋升等级和级别。我理解，此现役延长在执行后具有约束力，此后不得取消，但 MILPERSMAN 1160--040 和 1510-030 中规定的除外。特别是，我理解当我接受晋升到 E4 时，12 个月