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IIA类HDAC抑制剂TMP269促进BMP ... -orca
中脑乳突多巴胺能神经元的变性是帕金森氏病（PD）的病理标志。化合物的外围递送以阻止或减慢这种多巴胺能变性是一个关键的治疗目标。组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）酶（关键表观遗传调节剂）在PD模型中表现出治疗前景。但是，由于有几类HDAC（Classi-IV），因此特定类别的抑制对于确保目标特异性很重要。在这里，我们检查了IIA类HDAC抑制剂TMP269的神经保护潜力。我们表明，TMP269在SH-SY5Y细胞和培养的大鼠腹脑中脑多巴胺能神经元中受到6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的神经突损伤的影响。我们发现TMP269上调了SH-SY5Y细胞中神经营养因子BMP2和BMP-SMAD依赖性转录信号传导，这对于其针对6-OHDA诱导损伤的神经保护作用是必不可少的。此外，周围连续输注0.5 mg/kg的TMP269通过迷你渗透泵7天，减少了纹状体6-OHDA给药引起的前肢损伤。TMP269还保护了Nigra及其纹状体6-OHDA诱导的神经变性的底层中的多巴胺能神经元，并防止了6-OHDA在Vivo中的IBA1阳性微胶质细胞的数量增加，IBA1阳性微胶质细胞的数量增加。TMP269还防止了BMP2，PSMAD1/5和乙酰化组蛋白3水平的6-OHDA诱导的降低，并且它反转了6-OHDA诱导的核HDAC5在本次Nigra的多巴胺能神经元中核HDAC5的增加。这些数据增加了越来越多的证据体系，即IIA类特异性HDAC抑制剂可能是感兴趣的外围递送的药理学剂，其目的是在PD中进行神经保护。
Symbio提出了IIA期临床试验的数据，显示了临床疗效
iv bcv队列1：0.2 mg/kg或10 mg/剂量BIW队列2：0.3 mg/kg或15 mg/dose biw biw cohort 3：0.4 mg/kg或20 mg/dose biw biw biw biw biw biw cohort 4：.0.4 mg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/dse dose qw
首先参加了I/IIA期临床试验的患者。
oropharyngeal and cervical cancers TheraVectys, a biotechnology company that designs and develops lentiviral vector-based vaccines and immunotherapies against infectious agents and cancers , announces that the first patient has been enrolled in the Phase I/IIa clinical trial evaluating the onco-therapeutic vaccine Lenti-HPV-07 for the treatment of human papillomavirus （HPV）引起的癌症。这项研究将包括在美国几个癌症中心进行的剂量提升方案中的36例患者。选择和纳入这些患者。Lenti-HPV-07疫苗基于Pasteurthavectys联合实验室开发的慢病毒矢量技术平台，并由Theravectysfor开发了近20年。在2023年9月在EMBO分子医学上发表的Lenti-HPV-07候选候选候选候选疫苗（1）和2024年6月在NPJ疫苗（2）中发表，表明，单个肌肉内注入后，疫苗能够诱导强烈的细胞免疫反应，对E6和E7蚂蚁诱导强烈的细胞免疫反应。在2023年9月在EMBO分子医学上发表的Lenti-HPV-07候选候选候选候选疫苗（1）和2024年6月在NPJ疫苗（2）中发表，表明，单个肌肉内注入后，疫苗能够诱导强烈的细胞免疫反应，对E6和E7蚂蚁诱导强烈的细胞免疫反应。
A phase IIa study investigating a γ-secretase modulator in individuals at risk for or at the prodromal stage of Alzheimer's disease
1 Jack Cr Jr等。 阿尔茨海默氏症痴呆症。 2018年，阿尔茨海默氏病； AF，房颤； Apoe，载脂蛋白； BMI，体重指数； CDR-GS，临床痴呆评级量表全球评分； CL，Centiloid单元；中枢神经系统，中枢神经系统； CVD，心血管疾病； LP，腰椎穿刺； MCI，轻度认知障碍； MRI，磁共振成像； NIA-AA，美国老化 - 阿尔茨海默氏症协会的研究所；宠物，正电子发射断层扫描1 Jack Cr Jr等。阿尔茨海默氏症痴呆症。2018年，阿尔茨海默氏病； AF，房颤； Apoe，载脂蛋白； BMI，体重指数； CDR-GS，临床痴呆评级量表全球评分； CL，Centiloid单元；中枢神经系统，中枢神经系统； CVD，心血管疾病； LP，腰椎穿刺； MCI，轻度认知障碍； MRI，磁共振成像； NIA-AA，美国老化 - 阿尔茨海默氏症协会的研究所；宠物，正电子发射断层扫描2018年，阿尔茨海默氏病； AF，房颤； Apoe，载脂蛋白； BMI，体重指数； CDR-GS，临床痴呆评级量表全球评分； CL，Centiloid单元；中枢神经系统，中枢神经系统； CVD，心血管疾病； LP，腰椎穿刺； MCI，轻度认知障碍； MRI，磁共振成像； NIA-AA，美国老化 - 阿尔茨海默氏症协会的研究所；宠物，正电子发射断层扫描
锚：Melflufen Plus地塞米松和DARATUMUMAB或BORTEZOMIB在复发/难治性多发性骨髓瘤中：I/IIA期研究的最终结果
Melphalan flufenamide（Melflufen）是一种一类烷基化肽 - 药毒结合物，在三级耐火多发性多发性骨髓瘤（mm）中表现出与地塞米松的临床益处。I/IIA期锚固研究评估了Melflufen（30或40毫克）和地塞米松（40 mg daratumumab; Daratumumab; 20 mg; 20 mg，然后用bortezomib; bortezomib;剂量降低了，如果年龄≥75岁，则与Daratumumumab（16 mg/kg; Daratumumab; Daratimumab armab/daratumumab armab/daratemab armab）（1. daratemab armab; daratemab armab/m g; daratemab armab/m rortez/m rortez/m rortez/bortez（1.）对免疫调节剂和/或蛋白酶体抑制剂的复发/难治性MM难治性患者的硼替佐米臂），并且接受过一到四个先前的治疗。主要目标是确定三胞胎com（I阶段）和总体响应率（IIA期）中Melflufen的最佳剂量。总共在daratumumab臂中治疗了33例患者，在硼替佐米臂中接受了23位患者。在任何一种组合中，均无剂量的毒性毒性。在两种三胞胎方案中，最常见的≥3级治疗伴随不良事件是血小板减少症和中性粒细胞减少症。血小板减少症是导致治疗中断的最常见的治疗急性不良事件。在达拉特珠单抗的臂中，接受梅尔富芬30毫克的患者的治疗时间比接受40毫克剂量的患者更长。在daratumumab臂中，总反应率为73％，中位无进展生存期为12.9个月。值得注意的是，在硼替佐米组中，总体反应率为78％，无进展的中位数为14.7个月。考虑到数据的总体，将Melflufen 30 mg建立为建议与地塞米松和Daratumumab或bortezomib一起使用的建议剂量，以在复发/耐磨的MM中进行未来的研究。
口服FXIIA抑制剂KV998086抑制FXIIA和单链FXII介导的Kallikrein Kinin Kinin Kinin系统激活
结果：旨在靶向其催化结构域的FXIIA抑制剂也有效抑制了RFXII-T的酶促活性，并且这些化合物的PIC 50 s与RFXIIA和RFXII-T线性相关（RFXII-T）（r 2 = 0.93）。kv998086，一种有效的口服FXIIA抑制剂（IC 50 = 7.2 nm）抑制了硫酸葡萄糖（DXS）刺激的血浆Kallikrein和FXIIA的产生，以及人类血浆中高分子量酶基因组（HK）的裂解。KV998086还抑制了来自补充RFXII-T的FXII敲除小鼠血浆中的RFXII-T介导的HK裂解（P <0.005），并被多磷酸或DXS刺激。口服施用的KV998086保护小鼠免受1）结肠和喉气管组织中Capteropril诱导的Evans蓝色泄漏，以及2）封闭了Carrageenan诱导的血浆HK消耗和PAW水肿。
与糖蛋白IIB/IIIA抑制剂相关的血小板减少症的批判性分析以及一种新型的小分子糖蛋白抑制剂Zalunfiban在理解机制中的潜在作用。
摘要：血小板减少症是静脉注射糖蛋白IIB/IIIA（GPIIB/IIIA；整合素αIIIBβ3）受体抑制剂（GPIS），Abciximab，eptifibatide，eptifibatide和tirofiban的罕见但严重的并发症。血小板减少症的范围从轻度（50 000-100000血小板/μL）到严重（20 000至<50 000/μl），到深度（<20 000/μL）。严重的血小板减少症似乎发生在接受第一次治疗的患者中<1％。血小板减少症可以是急性（<24小时）或延迟（长达约14天）。已经报道了与血小板减少症相关的出血和血栓形成并发症。诊断需要排除假骨细胞减少症和肝素诱导的血小板减少症。治疗可能包括药物抽出和类固醇，静脉注射IgG和血小板输血的治疗。abciximab相关的血小板减少症是最常见的，并且由于响应abciximab（延迟）而诱导的预制抗体或抗体。abciximab的再授课与血小板减少症的风险增加有关。证据还支持与2个小分子GPI相关的血小板减少症的免疫基础。后者像天然配体一样结合αIIBβ3，从而诱导受体发生重大的构象变化，可能会产生新皮肤。与这些药物相关的血小板减少症也是免疫介导的，抗体仅在药物存在下才能识别αIIIBβ3受体。尚不清楚抗体结合是否取决于构象变化以及该药物是否直接促进表位。Zalunfiban，第二代亚曲3分子GPI，不会诱导构象变化。因此，来自Zalunfiban研究的数据将提供有关构象变化对GPI相关血小板减少症发育的贡献的信息。
锚：Melflufen Plus地塞米松和DARATUMUMAB或BORTEZOMIB在复发/难治性多发性骨髓瘤中：I/IIA期研究的最终结果
锚：Melflufen Plus地塞米松和DARATUMUMAB或BORTEZOMIB在复发/难治性多发性骨髓瘤中：I/IIA期研究的最终结果
肽抑制剂和荧光探针，用于选择性抑制和标记第XIIIA转谷氨酰胺酶
摘要：第XIIIA（FXIIIA）是一种主要治疗兴趣的转谷氨酰胺酶，这是由于其在血液凝结级联反应中的重要作用而发展抗凝剂。虽然已经报道了许多FXIIIA抑制剂，但由于缺乏代谢稳定性和对转谷氨酰胺酶2（TG2）的选择性低，因此未能达到临床评估。此外，用于研究FXIIIA活性和定位的化学工具非常有限。为了消除这些缺点，我们设计，合成和评估了21个新型FXIIIA抑制剂的库。亲电战争头，接头长度和疏水单位在小分子和肽支架上有所不同，以优化同工酶的选择性和效力。然后，将先前报道的FXIIIA抑制剂改编成具有若丹明B部分的探针设计，从而产生创新的KM93作为首次已知的溶液探针，旨在选择性地标记具有较高功能的活性FXIIIA（k Inact / k Inact / k I = 127,300 m-1-1-1-5-5-5）。探针KM93在骨髓巨噬细胞中促进了荧光显微镜研究，在细胞培养中标记具有较高效率和选择性的FXIIIA。这些新型抑制剂和探针的结构 - 活动趋势将有助于对活动，抑制和定位FXIIA的未来研究。
AirSea Sys IIa.cdr:CorelDRAW - Micro g LaCoste
1965 年，LaCoste & Romberg（自 1939 年以来一直生产高精度重力仪）推出了世界上第一台动态稳定平台重力仪。这些仪表首次使从移动的船舶或飞机上进行高精度重力测量成为可能，从而彻底改变了地球物理学界。从那时起，一百多台这样的仪器已经航行或飞行在世界各地，记录了数百万小时的重力数据。