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新型IL2RG基因突变引起了原发性免疫疾病：病例报告和文献综述
这项研究提出了一个详细的临床病例，该病例是一个10岁男孩，病史长期咳嗽，发烧和支气管扩张的诊断延迟。对此案的审查表明，该儿童从小就患有支气管炎，中耳炎，皮肤过敏和病毒疣，表明免疫系统持续性异常。成像研究，包括肺和窦CT扫描，显示出明显的支气管扩张，并伴有感染和鼻窦炎。免疫评估显示免疫球蛋白水平和T细胞分布中的异常情况，表明潜在的免疫缺陷。整个外科体测序未鉴定与支气管扩张的高度相关并确定性致病性的任何遗传变异，但检测到IL2RG基因中的IL2RG中的复合杂合杂合的错义突变C.420a> t（P.R140S），该基因与主要的免疫缺陷（CID）相关（CID），这是一个临床型物型，cliNOTE;本案例报告不仅增强了我们对CID的理解，而且还为CID的遗传景观提供了新的添加，在国内和国际上，有助于早期诊断和治疗临床实践中此类疾病。在18个月的随访期间，孩子无法参加体育活动，并且经历了复发性的鼻炎，鼻窦炎和疣。孩子的当前体重和身高分别为30公斤和140厘米。
高品质严重联合免疫缺陷 (SCID) 大鼠生物资源
免疫缺陷动物是外源组织植入的宝贵模型，广泛应用于人源化动物模型的建立、再生医学和肿瘤学等诸多领域。与小鼠相比，实验室大鼠体型较大，更容易接受各种组织器官的移植。考虑到缺乏优质的免疫缺陷大鼠资源，我们利用 CRISPR/Cas9 基因组编辑系统，单独或联合敲除 F344/Jcl 大鼠的白细胞介素 2 受体γ 链基因 ( Il2rg )，以创建研究人员可以自由使用的优质生物资源：重症联合免疫缺陷 (SCID) 大鼠。选取Il2rg（5-bp del）和Rag2（[1-bp del+2-bp ins]/[7-bp del+2-bp ins]）同时发生移码突变的创始大鼠1只，进行交配，建立免疫缺陷大鼠系。Il2rg单敲除（sKO）和Il2rg/Rag2双敲除（dKO）大鼠均存在严重的胸腺发育不全，初步证实了免疫缺陷表型。外周血血细胞计数评估显示，sKO和dKO大鼠白细胞计数明显降低，红细胞计数不受影响。白细胞计数的减少主要是由于淋巴细胞的减少所致。此外，通过流式细胞术分析淋巴细胞群表明，在两只基因敲除大鼠中，B 细胞 (CD3 - CD45 + ) 和自然杀伤细胞 (CD3 - CD161 + ) 的数量均显著减少。相反，T 细胞显著减少，但在 sKO 和 dKO 大鼠之间结果略有不同。值得注意的是，我们的免疫缺陷大鼠没有表现出生长迟缓或配子发生缺陷。这种高质量的 SCID 大鼠资源现在由日本国家生物资源项目管理。我们的 SCID 大鼠模型已用于各个研究领域，证明了其作为生物资源的重要性。
使用临床外显子组测序
先天性免疫力（IEI）包括多种异质遗传疾病，其中免疫系统中的缺陷导致对感染和其他并发症的敏感性增加。准确，及时诊断IEI对于治疗计划和预后至关重要。在这项研究中，评估了临床外显子组测序（CE）诊断IEI的临床实用性。对于37例与IEI相关的症状，体征或实验室异常的韩国患者，CES涵盖了4,894个基因，包括与IEI相关的基因。审查了他们的临床诊断，临床特征，感染家族病史和实验室结果以及检测到的变体。使用CES，在37例患者中有15例（40.5％）对IEI进行了遗传诊断。 从IEI相关的基因，BTK，UNC13D，STAT3，IL2RG，IL2RG，IL10RA，NRAS，SH2D1A，GATA2，TET2，TET2，PRF1和UBA1中检测到了17种致病变异，其中四种变体先前是一致的。 其中，从GATA2，TET2和UBA1中鉴定出体细胞病变变体。 此外，我们通过CES偶然诊断出了两名患者，该患者是为了诊断未识别的IEI患者的其他疾病而进行的。 综上所述，这些结果证明了CES诊断为IEI的实用性，这有助于准确的诊断和适当的治疗。使用CES，在37例患者中有15例（40.5％）对IEI进行了遗传诊断。从IEI相关的基因，BTK，UNC13D，STAT3，IL2RG，IL2RG，IL10RA，NRAS，SH2D1A，GATA2，TET2，TET2，PRF1和UBA1中检测到了17种致病变异，其中四种变体先前是一致的。其中，从GATA2，TET2和UBA1中鉴定出体细胞病变变体。此外，我们通过CES偶然诊断出了两名患者，该患者是为了诊断未识别的IEI患者的其他疾病而进行的。综上所述，这些结果证明了CES诊断为IEI的实用性，这有助于准确的诊断和适当的治疗。
：生成以非人类灵长类动物肝细胞为预测的小动物模型的小鼠
1 Azuma等。“人类肝细胞在fah - / - /rag2 - / - /il2rg - / - 小鼠中的稳健膨胀。”自然生物技术（2007）。2冯·施文（Von Schaewen）等。“通过病毒适应扩大丙型肝炎病毒的宿主范围。”MBIO（2016。 3 Valenti等。 “ I148M多态性的纯合性影响非酒精性脂肪肝病患者的肝纤维化。” Hepatology（2010）。 4 Srinivasan等。 “肝磷酸合成酶1-缺乏的肝脏小鼠模型。” 遗传代谢疾病杂志（2019年）。 5 Hu，Huili等。 “功能小鼠和人肝细胞作为3D器官的长期扩张。” Cell（2018）。MBIO（2016。3 Valenti等。 “ I148M多态性的纯合性影响非酒精性脂肪肝病患者的肝纤维化。” Hepatology（2010）。 4 Srinivasan等。 “肝磷酸合成酶1-缺乏的肝脏小鼠模型。” 遗传代谢疾病杂志（2019年）。 5 Hu，Huili等。 “功能小鼠和人肝细胞作为3D器官的长期扩张。” Cell（2018）。3 Valenti等。“ I148M多态性的纯合性影响非酒精性脂肪肝病患者的肝纤维化。”Hepatology（2010）。 4 Srinivasan等。 “肝磷酸合成酶1-缺乏的肝脏小鼠模型。” 遗传代谢疾病杂志（2019年）。 5 Hu，Huili等。 “功能小鼠和人肝细胞作为3D器官的长期扩张。” Cell（2018）。Hepatology（2010）。4 Srinivasan等。“肝磷酸合成酶1-缺乏的肝脏小鼠模型。”遗传代谢疾病杂志（2019年）。5 Hu，Huili等。 “功能小鼠和人肝细胞作为3D器官的长期扩张。” Cell（2018）。5 Hu，Huili等。“功能小鼠和人肝细胞作为3D器官的长期扩张。”Cell（2018）。Cell（2018）。
复发性儿童 AML 的 PDX 模型保留了整体基因表达模式并揭示了治疗靶点
摘要 (320 字) 随着急性髓系白血病 (AML) 患者来源的异种移植 (PDX) 模型成为靶向治疗临床前评估越来越常用的工具，考虑该系统重现患者疾病状态的保真度变得非常重要。患者母细胞的基因表达谱已成功用于识别 AML 的不同亚型，以发现亚型特异性弱点并预测对治疗和结果的反应。目前，关于 AML 的 PDX 模型如何很好地模拟患者发现的整体基因表达模式的信息很少。为了解决这个问题，我们对从一系列不同的儿科 AML PDX 中获得的数据进行了详细的 RNA-Seq 分析，分别与原始患者数据进行了比较。当将无监督聚类应用于 PDX 样本数据集时，我们发现分组与 KMT2A (MLL) 基因状态相关。此外，在组合分析中，发现 PDX 样本与具有相似基因的原始患者样本一致。我们发现 PDX 和患者数据集中几乎所有表达的转录本的表达水平都具有很强的相关性，从而证明了基因表达特征的忠实再现。此外，配对的患者/PDX 样本显示出很强的一致性，表明在免疫缺陷小鼠中样本特异性基因表达得以保留。在 NOD/SCID/IL2rg 中繁殖的 PDX 模型的比较 -
X连锁严重联合免疫缺陷症的基因治疗
SCID-X1 背景和标准治疗结果 严重联合免疫缺陷病 (SCID) 是一组遗传异质性疾病，其特征是 T 淋巴细胞功能严重缺失，导致细胞和体液免疫力缺乏。X 连锁形式 (SCID-X1) 占病例的 30-40%，是由 IL2RG 基因编码的常见细胞因子受体 γ 链 (γ c) 缺陷引起的。γ c 最初被确定为高亲和力白细胞介素 2 受体的组成部分，是 IL-4、-7、-9、-15 和 -21 细胞因子受体复合物 (1) 的重要组成部分 (图 1A)。SCID-X1 中的分子缺陷导致 T 细胞和自然杀伤细胞发育完全缺失，以及终末 B 细胞成熟和功能缺陷。如果不接受治疗，由于复发性和机会性感染，预后均为致命的。异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT) 可治愈该疾病，但对某些患者而言，结果仍不理想。(2) 原发性免疫缺陷治疗联盟 (PIDTC) 发表了两项关于异基因造血干细胞移植结果的回顾性研究，一项研究针对 240 名典型 SCID 患者，另一项更大规模的近期研究针对 662 名典型、渗漏性或 Omenn SCID 患者。(2) 两项研究均证实并完善了对生存至关重要的因素，例如存在活动性感染、使用匹配兄弟姐妹以外的捐赠者以及移植年龄。后一项研究首次报告了特定于某些遗传类型的 SCID 的结果，表明 SCID-X1 患者的生存率更高。SCID-X1 缺乏功能性 T 细胞和 NK 细胞，这是许多患者无需调节即可产生 T 细胞移植物的原因。供体衍生的 HSC 和祖细胞 (HSPC) 播种胸腺，并可能维持 T 细胞生成多年。然而，如果不使用骨髓抑制性调节剂，T 细胞和 NK 细胞以外的细胞大部分仍来自宿主。因此，未在移植前接受调节的 SCID-X1 患者不太可能不依赖免疫球蛋白替代或对疫苗接种产生反应 (2)。最近的研究清楚地表明，调节可促进更彻底的免疫重建，特别是使用烷化剂白消安，该剂可通过药代动力学进行调整，以实现受控的药物暴露并限制毒性。由于缺乏适合所有患者的匹配供体，以及急性和慢性移植物抗宿主病 (GVHD) 的并发症，标准异基因造血干细胞移植的成功率仍然有限。即使在这个年轻的年龄组中，急性和慢性 GVHD 的发病率也分别约为 20-25% 和高达 16% (2)。此外，使用不匹配的供体，特别是单倍体相合相关供体，与需要第二次异基因造血干细胞移植的风险更大相关 (2)。用表达正常 SCID-X1 致病基因的整合逆转录病毒载体转导自体 HSPC 细胞，将无需寻找匹配的供体，并消除 GVHD 和移植物排斥的风险。使用自灭活载体可提高 SCID-X1 基因治疗的安全性。表 1 显示了过去和当前 SCID-X1 基因治疗试验的摘要。巴黎和伦敦针对高风险患者进行了开创性的临床试验，希望实现强大的免疫重建，而没有异基因 HSCT 固有的 GVHD 风险。从骨髓中纯化 CD34+ 细胞，并用表达 IL2RG 转基因 (MFG-γ c) 的载体转导。总体而言，20 名男孩接受了基因治疗，其中 18 名患者 T 细胞重建迅速。在 17 名幸存者中，所有人通常都没有 SCID 相关感染。(3, 4)
X连锁严重联合免疫缺陷病患者基因治疗方法后的免疫重建
X 连锁严重免疫缺陷病 (SCID-X1) 是一种遗传性、罕见且危及生命的疾病。其遗传源是白细胞介素 2 受体 g 链 (IL2RG) 基因缺陷，患者的典型特征是缺乏 T 细胞和 NK 细胞，以及存在部分功能性 B 细胞。如果不进行任何治疗，该疾病通常在生命的第一年就会导致死亡。这些患者的首选治疗方法是造血干细胞移植，如果有 HLA 匹配的兄弟姐妹供体，则存活率极高 (>90%)。但是，当使用替代供体时，成功率和存活率通常较低。基因疗法已被开发为一种替代疗法，最初使用 g 逆转录病毒载体在没有预处理治疗的情况下纠正有缺陷的 g 链。该疗法在 SCID-X1 婴儿中的结果非常有希望，显示出长期的 T 细胞恢复和临床益处，尽管 NK 和 B 细胞恢复不太稳定。然而，由于载体介导的插入诱变，一些婴儿在基因治疗后患上了 T 细胞急性淋巴细胞白血病。因此，人们付出了相当大的努力来开发更安全的载体。最近的临床试验使用慢病毒载体和低剂量预处理方案，证明了儿童和成人中 T 细胞以及 B 细胞和 NK 细胞的持续恢复效果极佳。本综述概述了过去 20 年用于治疗 SCID-X1 患者的不同基因治疗方法，特别关注淋巴免疫重建，以及改进过程和结果的发展。
靶向thor的免疫刺激作用-227 ...
抽象背景靶向thorium-227结合物（TTC）是一类新兴的靶向α疗法（TATS）。他们独特的作用方式（MOA）是诱导困难的待命簇DNA双链断裂。到目前为止，它们对免疫系统的影响在很大程度上尚不清楚。在这里，我们在体外和体内进行了单层疗法和体内的体外和体内的免疫刺激作用，并结合了免疫检查点的抑制剂，在免疫术中的抑制剂中，在免疫机构中。方法，用编码MSLN（HMSLN）的人类基因转染鼠细胞系MC38，以实现非反应性MSLN-TTC的结合。在人类癌细胞系和MC38-HMSLN细胞上研究了MSLN-TTC的免疫刺激作用。在体内研究了MSLN-TTC的功效和MOA作为单一疗法或与抗PD-L1结合使用MC38-HMSLN肿瘤肿瘤的免疫能力C57BL/6小鼠。实验，以研究潜在的免疫刺激作用。进行了CD8 + T细胞的体内耗竭以及对RAG2/IL2RG双基因敲除C57BL/6小鼠的研究，以研究免疫细胞对MSLN-TTC功效的重要性。结果MSLN-TTC处理诱导的DNA感应途径转录本（IL-6，CCL20，CXCL10和干扰素基因（STING）相关基因）在RNASEQ分析确定的体外中的刺激剂。在蛋白质水平上证实了包括磷酸化激活在内的结果。与危险相关的分子模式分子并联上调，导致树突状细胞（DC）在体外激活。MSLN-TTC显示出强烈的抗肿瘤活性（T：C 0.38，p <0.05）作为表达MC38 MC38肿瘤的免疫能力小鼠的单一药物。将MSLN-TTC与抗PD-L1结合起来，进一步增强了功效（T：C 0.08，P <0.001），这证明了无肿瘤存活的动物数量增加。MSLN-TTC单药治疗引起CD103 + CDC1 DC的迁移和CD8 +