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胆管癌类器官的激酶组分析揭示了有望实现治疗分层的潜在药物靶点
摘要背景：胆管癌是一种罕见但致命的胆道癌症。目前，其一线治疗仅限于化疗，临床获益有限。针对致癌细胞内信号的激酶抑制剂在过去几十年中改变了癌症的治疗模式。然而，它们尚未广泛应用于胆管癌治疗。胆管癌具有明显的分子异质性，这使新疗法的发现变得复杂，并且需要对患者进行分层。因此，我们研究了商业激酶组分析平台是否可以预测胆管癌中的可用药靶点。方法：使用 PamChip ® 磷酸酪氨酸激酶微阵列平台测定患者来源的胆管癌类器官、非肿瘤邻近组织来源和健康供体来源的肝内胆管细胞类器官中的激酶活性。将激酶组谱与胆管癌类器官的 RNA 测序和（多）激酶抑制剂筛选进行比较和关联。结果：单个胆管癌类器官的激酶活性谱不同，不会聚集在一起。然而，生长因子信号传导（EGFR、PDGFRβ）和下游效应物（MAPK 通路）在胆管癌类器官中更活跃，可以提供潜在的可用药靶点。对 31 种激酶抑制剂的筛选发现了几种有希望的全效抑制剂和化合物，它们对患者有特异性疗效。激酶抑制剂对几种抑制剂的敏感性与其靶激酶的活性相关，表明它们是反应的潜在预测因子。此外，我们还确定了药物反应与这些药物未直接针对的激酶之间的相关性。结论：总之，激酶组分析是一种确定胆管癌可用药靶点的可行方法。未来的研究应确认激酶活性谱作为患者分层和精准医疗的生物标志物的潜力。关键词：胆管癌、激酶组分析、药物筛选
使用GBM组织的激化平台将BTK识别为...
更好地了解GBM信号网络在体内将有助于开发更多与生理相关的离体模型以支持治疗发现。进行了一个“功能蛋白质组学”筛选，以测量两步无细胞的生化测定中一组蛋白激酶的特异性活性，以确定在审查GBM细胞系的研究中可能被忽视的潜在新型药物靶标，以识别潜在的新型药物靶点。源自肿瘤组织但不是患者衍生的GBM茎样细胞系的显性激酶活性，是布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）。我们证明了BTK在GBM组织内的多种细胞类型中表达。 SOX2-阳性细胞，CD163阳性细胞，CD68阳性细胞和一个未知的细胞群，它是Sox2阴性CD163阴性和/或CD68阴性。数据通过重新建立了更多的生理学上的细胞共培养模型，提供了一种更好地模拟GBM组织的策略，包括BTK阳性/阴性癌和免疫细胞。这些数据也对使用BTK抑制剂的设计和/或解释新兴临床试验具有影响，因为GBM组织中的BTK表达与患者较长的生存有关。
使用多重抑制剂珠和质谱法对原发性子宫内膜肿瘤进行激酶组分析，确定 SRPK1 为候选治疗靶点
（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者此版本于 2020 年 3 月 4 日发布。；https://doi.org/10.1101/2020.03.03.970251 doi：bioRxiv preprint
激酶组表达谱研究有望为多发性骨髓瘤寻找新的治疗途径
多发性骨髓瘤 (MM) 约占血液系统恶性肿瘤的 10%，是第二大常见血液系统疾病。激酶抑制剂被广泛使用，其治疗癌症的功效也已得到证实。在此，为了鉴定对 MM 治疗有潜在治疗价值的激酶，我们研究了大型患者群体中激酶组表达谱的预后影响。我们鉴定了 36 个与 MM 预后价值显著相关的激酶组相关基因，并根据它们的表达建立了激酶组指数。激酶组指数 (KI) 与 MM 的预后、增殖、分化和复发有关。然后，我们在人骨髓瘤细胞系中测试了针对七种已鉴定蛋白激酶 (PBK、SRPK1、CDC7-DBF4、MELK、CHK1、PLK4、MPS1/TTK) 的抑制剂。所有测试的抑制剂均显著降低了骨髓瘤细胞系的活力，我们证实了其中三种抑制剂对患者原发性骨髓瘤细胞的潜在临床意义。此外，我们还证明了它们能够潜在地降低常规治疗（包括美法仑和来那度胺）的毒性。这凸显了它们在骨髓瘤治疗中的潜在有益作用。三种激酶抑制剂（CHK1i、MELKi 和 PBKi）克服了对来那度胺的耐药性，而 CHK1、PBK 和 DBF4 抑制剂使美法仑耐药细胞系重新对这种常规治疗药物敏感。总之，我们证明了激酶抑制剂可能具有治疗意义，尤其是对于 KI 定义的高风险骨髓瘤患者。 CHEK1、MELK、PLK4、SRPK1、CDC7-DBF4、MPS1/TTK 和 PBK 抑制剂单独使用或与美法仑或 IMiD 联合使用可为难治性/复发性骨髓瘤患者提供新的治疗选择。
激酶组表达谱研究有望为多发性骨髓瘤寻找新的治疗途径
多发性骨髓瘤 (MM) 约占血液系统恶性肿瘤的 10%，是第二大常见血液系统疾病。激酶抑制剂被广泛使用，其治疗癌症的功效也已得到证实。在此，为了鉴定对 MM 治疗有潜在治疗价值的激酶，我们研究了大型患者群体中激酶组表达谱的预后影响。我们鉴定了 36 个与 MM 预后价值显著相关的激酶组相关基因，并根据它们的表达建立了激酶组指数。激酶组指数 (KI) 与 MM 的预后、增殖、分化和复发有关。然后，我们在人骨髓瘤细胞系中测试了针对七种已鉴定蛋白激酶 (PBK、SRPK1、CDC7-DBF4、MELK、CHK1、PLK4、MPS1/TTK) 的抑制剂。所有测试的抑制剂均显著降低了骨髓瘤细胞系的活力，我们证实了其中三种抑制剂对患者原发性骨髓瘤细胞的潜在临床意义。此外，我们还证明了它们能够潜在地降低常规治疗（包括美法仑和来那度胺）的毒性。这凸显了它们在骨髓瘤治疗中的潜在有益作用。三种激酶抑制剂（CHK1i、MELKi 和 PBKi）克服了对来那度胺的耐药性，而 CHK1、PBK 和 DBF4 抑制剂使美法仑耐药细胞系重新对这种常规治疗药物敏感。总之，我们证明了激酶抑制剂可能具有治疗意义，尤其是对于 KI 定义的高风险骨髓瘤患者。 CHEK1、MELK、PLK4、SRPK1、CDC7-DBF4、MPS1/TTK 和 PBK 抑制剂单独使用或与美法仑或 IMiD 联合使用可为难治性/复发性骨髓瘤患者提供新的治疗选择。