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RNA-LNP的当前临床应用在...
在过去的几十年中，“ Messenger RNA”或mRNA一词在生物技术和医学领域中起着重要作用。以前认为过于免疫原性和不稳定，无法用作治疗实体，MRNA现在正在上升，这要归功于递送系统和分子稳定的进步。pandora是为mRNA疫苗创建的，尤其是对于Covid-19，这意味着公众对基于mRNA的药物表示了新的兴趣。从疫苗技术开始，并发展为基因疗法和蛋白质替代策略，mRNA揭示了自己是治疗各种疾病的平台。最动态和最有前途的是癌症治疗，它采用脂质纳米颗粒（LNP）将mRNA疗法用于肿瘤或免疫细胞。在这封信中，作者旨在探索RNA-LNP在癌症中的当前临床应用，其机会和局限性以及阐明这种偏见在癌症治疗中的这种偏见的潜在影响。
LNP配方和过程开发峰会
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可冻干的LNP疫苗启用刺激性
癌症免疫疗法代表了一种创新的方法，该方法利用自体免疫系统杀死癌细胞[1]。一系列的免疫治疗技术已纳入临床环境，包括免疫检查点阻滞（ICB），养子T细胞转移，溶血性病毒疗法和治疗疫苗[2，3]。这些策略已改变了常规癌症治疗，并为患有晚期恶性肿瘤的患者提供了新的希望。最近，食品药品监督管理局（FDA）已批准不断扩大的ICBT。然而，在“免疫学上冷肿瘤”中，免疫细胞的渗透缺乏限制了ICBT在一部分患者中的疗效[4，5]。因此，迫切需要将来的临床研究探索更有效的组合治疗方法，特别着重于增强免疫性冷肿瘤对免疫治疗药的反应性。
利用双特异性抗体将 LNP 与细胞表面标志物结合，实现靶向 mRNA 递送
摘要 将 mRNA-LNP 有效递送至特定细胞类型仍然是 mRNA 疗法广泛应用过程中面临的主要挑战。传统的靶向方法包括修改脂质组成或对脂质纳米颗粒 (LNP) 的表面进行功能化，这会使制造变得复杂，改变纳米颗粒的大小、电荷和隐身性，影响其递送和免疫原性。在这里，我们提出了一种通用的靶向 mRNA-LNP 递送方法，该方法使用双特异性抗体 (BsAbs) 在 LNP 和细胞表面标志物之间建立桥梁。不是将靶向剂附着到纳米载体上，而是先施用 BsAbs，与靶细胞上的表面蛋白结合，然后将未修饰的 LNP 保留在受影响的组织中。我们证明了在体外和体内将 mRNA-LNP 有效且细胞类型特异性地递送至表皮生长因子受体 (EGFR) 和叶酸水解酶 1 (PSMA) 阳性细胞。该技术的灵活性是通过替换 BsAbs 的细胞靶向区域实现的，从而使得下一代靶向 mRNA 药物能够快速开发。
通过mRNA-LNP量身定制的汽车巨噬细胞的腹膜内编程，以增强癌症免疫疗法 获胜者效应的攻击回路中的多阶段可塑性 Sidelobe抑制了贝塞尔梁的一杆光... 标题：肠道菌群脑瘤诱导的肠道菌群失调调节1 深层：多个测序技术的精确体细胞变体发现 差异相互作用决定了基于RNA的生物分子冷凝水界面的各向异性 连续的，低流和多路复用泵 通过图神经网络在表型预测中利用蛋白质 - 蛋白质相互作用 通过大型语言模型指导的定向演化蛋白质设计
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未获得同行评审证书）获得的是作者/资助者，他已授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权所有，该版本于2024年8月19日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.07.30.605730 doi：Biorxiv Preprint
轮状病毒 mRNA-LNP 疫苗在小鼠中的安全性、免疫原性和机制
中国医学科学院北京协和医学院医学生物学研究所，云南省重大传染病疫苗研发重点实验室，昆明 650118；luchenxing@student.pumc.edu.cn（CL）；yjlz2314@163.com（YL）；chenrong@imbcams.com.cn（RC）；huxiaoqing@imbcams.com.cn（XH）；lqm212855240@163.com（QL）；igtheshy131@gmail.com（XS）；linxiaochen@imbcams.com.cn（XL）；yejun@imbcams.com.cn（JY）；lanlingyu@student.pumc.edu.cn（JW）；lijinmei917@163.com（JL）；adayao0926@163.com（LY）； tangxq8859@163.com (西安); kuangxiangjun@imbcams.com.cn (西安); zhangguangming@imbcams.com.cn (广州); sunmaosheng@imbcams.com.cn (深圳) * 通讯地址：zhouxiaobao_850@163.com (扬州); lihongjun@imbcams.com.cn (海南); 电话：+86-13888340684 (扬州); +86-13888918945 (海南) † 上述作者对本文贡献相同。‡ 上述作者对本文贡献相同。
RNA-LNP 递送和蛋白质表达的动力学
采用可电离脂质的脂质纳米颗粒 (LNP) 是将 RNA（尤其是 mRNA）递送至细胞的最先进技术。LNP 代表具有明确定义的核心 - 壳颗粒，可有效封装核酸、降低免疫原性和增强功效。虽然人们对 LNP 的结构和活性了解甚多，但对 LNP 摄取、细胞质转移和蛋白质表达的时间关注较少。然而，LNP 动力学是决定递送效率的关键因素。因此，定量了解 LNP 的多级联途径对于阐明递送机制至关重要。在这里，我们回顾了实验以及 LNP 摄取、mRNA 释放和蛋白质表达时间的理论建模。我们将 LNP 递送描述为一系列随机转移过程，并回顾了随后从 mRNA 进行蛋白质翻译的数学模型。我们汇编了从时间分辨显微镜获得的概率和数字。具体而言，单细胞阵列活细胞成像 (LISCA) 可以高通量采集数千个单独的 GFP 报告基因表达时间过程。这些轨迹可以得出 mRNA 寿命、表达率和表达开始时间的分布。相关性分析揭示了基因表达效率和转染开始时间的反向依赖关系。最后，我们讨论了为什么在多个核酸物种的共传递背景下，mRNA 释放的时间至关重要，例如在 mRNA 共表达或 CRISPR/Cas 基因编辑的情况下。
解锁 LNP-mRNA 的治疗适用性
信使 RNA (mRNA) 已成为一种创新的治疗方式，为预防和治疗多种疾病提供了有希望的途径。mRNA 疫苗在有效对抗 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 方面取得的巨大成功证明了 mRNA 技术的无限医疗和治疗潜力。脂质纳米颗粒 (LNP) 的最新进展使克服与 mRNA 稳定性、免疫原性和精准靶向相关的挑战成为可能。本综述总结了最先进的基于 LNP-mRNA 的治疗方法，包括其结构、材料成分、设计指南和筛选原则。此外，我们还重点介绍了 LNP-mRNA 疗法在眼科疾病、癌症免疫治疗、基因编辑和罕见病医学等广泛治疗中的当前临床前和临床趋势。特别关注 LNP-mRNA 疫苗向更广泛治疗领域的转化和发展。我们探讨了肝外靶向效果不足、剂量升高、安全问题以及大规模生产程序挑战等方面的问题。此次讨论可能为 LNP-mRNA 治疗的近期和长期临床发展前景提供见解和观点。