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脂质纳米颗粒在脑内注射后将mRNA传递到大脑
摘要：神经系统疾病通常无法治愈而使人衰弱。当前大多数疗法都是姑息性的，而不是改善疾病。因此，非常需要新的治疗神经系统疾病的策略。基于mRNA的治疗药具有巨大的治疗这种神经系统疾病的潜力。但是，交付的挑战限制了其临床潜力。脂质纳米颗粒（LNP）是大脑的有前途的递送载体，因为它们的毒性更安全和效果更高。尽管如此，对于LNP介导的mRNA传递到大脑的信息知之甚少。在这里，我们采用了基于MC3的LNP，并成功地将CRE mRNA和CAS9 mRNA/AI9 SGRNA传递到成年AI9小鼠脑；在整个纹状体和海马中，大于一半以上的海马，通过直接的脑内注射MC3 LNP mRNA沿着罗斯特·尾轴穿透。MC3 LNP CRE mRNA成功转染了纹状体中的细胞（效率约为52％）和海马（约49％的效率）。此外，我们证明了MC3 LNP CAS9 mRNA/AI9 SGRNA编辑了纹状体中的细胞（效率约为7％）和海马（约3％效率）。进一步的分析表明，MC3 LNP介导mRNA递送到多种细胞类型，包括大脑中的神经元，星形胶质细胞和小胶质细胞。总体而言，基于LNP的mRNA递送在脑组织中有效，并显示出对治疗复杂神经系统疾病的巨大希望。
RNA递送的脂质纳米颗粒的视角
摘要在过去的二十年中，脂质纳米颗粒（LNP）在纳米医学，生物技术和药物递送领域中演变为有效的生物兼容和可生物降解的RNA递送平台。它们是新型的bionanomatials，可用于封装广泛的生物分子，例如mRNA，如Covid-19-19s mRNA疫苗的当前成功所证明的那样。因此，重要的是要对RNA传递的LNP进行观点，这进一步为希望在基于RNA的LNP领域工作的研究人员提供了有用的指导。此视角首先将制备LNP的方法提出来，然后引入关键表征参数。然后，总结了研究LNP的体外细胞实验，包括细胞选择，细胞活力，细胞缔合/摄取，内体逃逸及其功效。最后，讨论了动物选择，给药，剂量和安全性及其治疗功效方面的体内动物实验。作者希望这种观点可以为进入基于RNA的LNP领域的研究人员提供宝贵的指导，并帮助他们了解基于RNA的LNPS所需的关键参数。
对基于CRISPR的基因编辑交付的最新进步的全面理解
div>duškoLainšček博士提供了有关脂质纳米颗粒（LNP）的一般知识，并在各种货物交付中有效地使用了它们。组成（可离子脂质，辅助脂质，胆固醇）也阐明了，还讨论了PEG脂质和DOTAP添加的作用，以分别辅助特定细胞的靶向和提高RNP封装效率。有关剂量和管理途径的研究。此外，提出了使用LNP的临床方面的临床方面是基于ASS CRISPR的临床试验，并提出了使用LNP的临床试验。LNP可以用mRNA或RNP的形式用作CRISPR/CAS系统的强大交付工具。Jure Bohinc，一名博士生也在众议院建立的重组CAS9蛋白隔离和纯化的方案中提出。LNP产生以及递送，生物抗化和吸收机制。特别强调体内递送以及如何实现被动和主动靶向，尤其是在体内递送大脑，绕过了LNP的局限性及其血脑屏障的局限性。2。Dhanu Gupta（半页）
用于基因治疗的脂质纳米粒子的生物分子冠
摘要：基因疗法通过基因沉默、蛋白质表达或基因校正在治疗几乎所有疾病方面具有巨大潜力。为了有效地将核酸有效载荷递送到其目标组织，遗传物质需要与递送平台相结合。脂质纳米粒子（LNP）已被证明是基因治疗的优异递送载体，并且越来越多地进入常规临床实践。在过去的二十年里，用于核酸递送的 LNP 配方的优化已经产生了完善的知识体系，最终产生了首个使用 LNP 技术的 RNA 干扰疗法，即 Onpattro，以及更多处于临床开发阶段以递送各种核酸有效载荷的疗法。通过体内筛选脂质库以获得在肝细胞中最佳的基因沉默效力，最终鉴定出 Onpattro 配方。后续研究发现，Onpattro 肝脏趋向性的关键在于它能够形成特定的“生物分子冠”。事实上，吸附在 LNP 表面的载脂蛋白 E (ApoE) 等蛋白质能够实现特定的肝细胞靶向。这一原理验证示例展示了生物分子冠在靶向特定受体和细胞方面的应用，从而为合理设计 LNP 开辟了道路。然而，到目前为止，只有少数研究详细探讨了 LNP 的冠，而如何有效调节冠仍然知之甚少。在这篇综述中，我们总结了有关生物分子冠的最新发现，将从其他纳米粒子中获得的知识扩展到用于核酸递送的 LNP。特别是，我们讨论了生物环境如何影响粒子稳定性、生物分布和 LNP 的靶向性。以 Onpattro 为例，描述了用于基因治疗的 LNP 配方的成功开发以及生物环境的关键影响。此外，我们概述了可用于分离和分析 LNP 冠的技术，并强调了它们的优点和缺点。最后，我们讨论了生物分子冠对 LNP 递送的可能影响，并研究了利用冠作为肝脏以外的靶向策略开发下一代基因疗法的潜力。■ 简介
可电离脂质纳米粒子用于治疗先天性脑病的碱基编辑
摘要：将基于 mRNA 的疗法递送至围产期大脑在治疗先天性脑部疾病方面具有巨大潜力。然而，促进在此环境中核酸递送的非病毒递送平台尚未得到严格研究。在这里，我们通过脑室内 (ICV) 注射在胎儿和新生小鼠中筛选了多样化的可电离脂质纳米颗粒 (LNP) 库，并确定了一种 LNP 配方，其在围产期大脑中的功能性 mRNA 递送能力比 FDA 批准的行业标准 LNP 更强。在对性能最佳的 LNP (C3 LNP) 进行体外优化以共同递送腺嘌呤碱基编辑平台后，我们改善了新生小鼠大脑中溶酶体贮积症的生化表型，在胎儿非人类灵长类动物模型中展示了原理验证性 mRNA 脑转染，并展示了 C3 LNP 在人类患者来源的脑组织中的体外转化潜力。这些 LNP 可为宫内和产后 mRNA 治疗（包括脑内基因编辑）提供临床可转化平台。关键词：可电离脂质纳米颗粒、先天性脑病、mRNA 递送、基因编辑、胎儿基因治疗
配方条件对脂质纳米颗粒特性和 CRISPR RNP 基因敲除和校正功能传递的影响
摘要：CRISPR-Cas9 系统是一种新兴的治疗工具，具有纠正多种遗传疾病的潜力。然而，对于基因治疗应用，需要一种有效的运载工具，能够将 CRISPR-Cas9 成分运送到目标细胞群的细胞溶胶中。在本研究中，我们优化了脂质纳米颗粒 (LNP) 的配方条件，以运送现成的 CRISPR-Cas9 核糖核酸蛋白 (RNP)。复合过程中的缓冲液组成和相对 DOTAP 浓度因 LNP 封装内部生产的 Cas9 RNP 或 Cas9 RNP 与用于基因校正的额外模板 DNA 而不同。通过不对称流场流分馏 (AF4) 对 LNP 的尺寸、表面电荷和等离子体相互作用进行了表征。在荧光报告细胞系上对粒子进行了功能筛选，以进行基因敲除和基因校正。这揭示了 RNP 与柠檬酸盐缓冲液和 PBS 的不相容性。我们证明了用于基因敲除的 LNP 不一定需要 DOTAP，而用于基因校正的 LNP 仅在低浓度的 DOTAP 下才有效。AF4 研究还表明 LNP 与血浆相互作用，但保持稳定，而 HDR 模板似乎有利于 LNP 的稳定性。在最佳配方条件下，我们在纳摩尔浓度的 CRISPR-Cas9 RNP 下分别实现了高达 80% 和 20% 的基因敲除和基因校正效率。
用于 mRNA 脂质纳米粒子血脑屏障转染和穿越的双重筛选的预测高通量平台
摘要：脂质纳米颗粒 (LNP) 介导的核酸疗法，包括 mRNA 蛋白质替代疗法和基因编辑疗法，在治疗神经系统疾病（包括神经退行性疾病、脑癌和中风）方面具有巨大潜力。然而，全身给药后将 LNP 递送至血脑屏障 (BBB) 仍未得到充分探索。在这项工作中，我们设计了一个用于 BBB (HTS-BBB) 的高通量筛选 transwell 平台，专门针对筛选 mRNA LNP 进行了优化。与大多数仅评估跨内皮单层运输的 transwell 检测不同，HTS-BBB 同时测量 LNP 运输和内皮细胞本身的 mRNA 转染。然后，我们使用 HTS-BBB 筛选由结构多样的可电离脂质制成的 14 个 LNP 库，并通过验证静脉注射后将 mRNA 递送到小鼠大脑的主要候选物来证明它可以预测体内性能。展望未来，该平台可用于筛选大量针对大脑的 LNP 库，以用于一系列蛋白质替代和基因编辑应用。关键词：脂质纳米颗粒、mRNA、脑输送、血脑屏障
桑树叶脂质纳米颗粒：一种自然靶向的CRISPR/CAS9口服输送平台，用于减轻结肠疾病
缺乏安全且有效的输送平台，使用CRISPR/CAS9系统对结肠疾病的口服治疗受到了阻碍。 过表达的CD98在溃疡性结肠炎（UC）和结肠炎相关的结直肠癌（CAC）的进展中起着至关重要的作用。 在这项研究中，衍生自桑叶叶的脂质纳米颗粒（LNP）用复数共聚物功能化，并优化以提供CRISPR/CAS基因编辑机械用于CD98敲低。 所获得的LNP具有267.2 nm的流体动力直径，尺寸狭窄的分布和负表面电荷（-25.6 mV）。 将Pluronic F127置入LNP中，提高了其在胃肠道中的稳定性，并促进了它们通过结肠粘液屏障的穿透力。 半乳糖末端组通过巨噬细胞通过近似糖蛋白受体介导的内吞作用促进了LNP的内吞作用，其转染效应比Lipofectamine 6000高2.2倍。使用CRISPR/CAS9系统对结肠疾病的口服治疗受到了阻碍。过表达的CD98在溃疡性结肠炎（UC）和结肠炎相关的结直肠癌（CAC）的进展中起着至关重要的作用。在这项研究中，衍生自桑叶叶的脂质纳米颗粒（LNP）用复数共聚物功能化，并优化以提供CRISPR/CAS基因编辑机械用于CD98敲低。所获得的LNP具有267.2 nm的流体动力直径，尺寸狭窄的分布和负表面电荷（-25.6 mV）。将Pluronic F127置入LNP中，提高了其在胃肠道中的稳定性，并促进了它们通过结肠粘液屏障的穿透力。半乳糖末端组通过巨噬细胞通过近似糖蛋白受体介导的内吞作用促进了LNP的内吞作用，其转染效应比Lipofectamine 6000高2.2倍。LNPS显着降低了CD98表达，下调的促炎细胞因子（TNF-𝜶和IL-6），上调的抗渗透性因子（IL-10）以及对M2表型的偏振巨噬细胞上调。口服LNP通过减轻炎症，恢复结肠屏障并调节肠道菌群来减轻UC和CAC。 作为第一个口腔CRISPR/CAS9递送LNP，该系统是口服治疗结肠疾病的精确且有效的平台。口服LNP通过减轻炎症，恢复结肠屏障并调节肠道菌群来减轻UC和CAC。作为第一个口腔CRISPR/CAS9递送LNP，该系统是口服治疗结肠疾病的精确且有效的平台。
通过脂质纳米颗粒递送稳定的 CRISPR–Cas9 核糖核蛋白对肺和肝脏进行编辑
如果能够可靠地生产有效的 RNP-LNP 复合物，则脂质纳米颗粒 (LNP) 递送成簇的规律间隔的短回文重复 (CRISPR) 核糖核蛋白 (RNP) 可以实现高效、低毒和可扩展的体内基因组编辑。在这里，我们从嗜热地芽孢杆菌 (GeoCas9) 中设计了一种耐热的 Cas9，以生成 iGeoCas9 变体，与天然 GeoCas9 酶相比，该变体能够对细胞和器官进行 100 倍以上的基因组编辑。此外，iGeoCas9 RNP-LNP 复合物可编辑多种细胞类型，并在接受共同递送的单链 DNA 模板的细胞中诱导同源性定向修复。使用组织选择性 LNP 制剂，我们观察到在接受单次静脉注射 iGeoCas9 RNP-LNP 的报告小鼠的肝脏和肺中基因组编辑水平为 16 œ 37%。此外，与可生物降解的 LNP 复合的 iGeoCas9 RNP 可以编辑肺组织中致病的 SFTPC 基因，平均效率为 19%，这比之前使用病毒或非病毒递送策略观察到的基因组编辑水平有了很大的提高。这些结果表明，热稳定性 Cas9 RNP-LNP 复合物可以扩大基因组编辑的治疗潜力。
木质素纳米颗粒用于光子晶体和光热膜Jinrong liu
摘要，由于基于化石的材料引起的环境问题，从生物基础资源中开发了可持续材料。木质素是一种化学复杂的生物聚合物，存在于血管植物的木质组织中。木质素具有许多有用的特性，例如抗氧化活性，热稳定性，紫外线吸收性，刚度等。然而，木质素的固有挑战与其复杂的分子结构以及在水和常见溶剂中的溶解度差有关。一种利用木质素的一种策略是制造木质素纳米颗粒（LNP），以在水中产生胶体稳定的分散体。本论文旨在开发基于LNP的材料，这些材料可用于光子晶体和光热膜用于节能功能材料。论文的第一部分重点是阐明在LNP-Photonic Crystal（L-PC）的离心辅助组装过程中发生的现象。L-PC。在后续工作中，开发了一种改进的方法来提高L-PC的产量。研究了诸如初始木质素浓度以及稀释时间对粒径和稀释时间的影响，并研究了形成的LNP的PDI。经验模型以预测LNP的大小，并成功用于控制L-PC的颜色。此外，研究了L-PC的纳米结构。LNP-Chitosan膜和涂料并将其应用于室内热管理。将LNP含量从10到40 wt％调节。在论文的第二部分中开发了木质素吸收太阳能（光波长：250–2500 nm），基于LNP的复合膜和具有光热性能的涂层的能力。通过合并LNP，与纯壳聚糖膜相比，膜的机械强度和光热性能得到了改善。此外，通过使用LNP作为还原剂制备LNP-Silver-Chitosan（CC-AG@LNP）膜。用紫外线辅助在LNP的表面降低了银离子，并使用杂交纳米颗粒来通过铸造来制备膜。CC-AG@LNP膜表现出改善的湿势，并针对大肠杆菌表现出抗菌性能（灭菌作用> 99.9％）。总的来说，本文既有助于木质素聚集的基本见解，又有助于胶体颗粒的胶合颗粒，并展示了控制其组装并掺入具有附加功能的宏观材料中的方法。