摘要:将基于 mRNA 的疗法递送至围产期大脑在治疗先天性脑部疾病方面具有巨大潜力。然而,促进在此环境中核酸递送的非病毒递送平台尚未得到严格研究。在这里,我们通过脑室内 (ICV) 注射在胎儿和新生小鼠中筛选了多样化的可电离脂质纳米颗粒 (LNP) 库,并确定了一种 LNP 配方,其在围产期大脑中的功能性 mRNA 递送能力比 FDA 批准的行业标准 LNP 更强。在对性能最佳的 LNP (C3 LNP) 进行体外优化以共同递送腺嘌呤碱基编辑平台后,我们改善了新生小鼠大脑中溶酶体贮积症的生化表型,在胎儿非人类灵长类动物模型中展示了原理验证性 mRNA 脑转染,并展示了 C3 LNP 在人类患者来源的脑组织中的体外转化潜力。这些 LNP 可为宫内和产后 mRNA 治疗(包括脑内基因编辑)提供临床可转化平台。关键词:可电离脂质纳米颗粒、先天性脑病、mRNA 递送、基因编辑、胎儿基因治疗