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线粒体质量控制基因的破坏促进了凋亡刺激后caspase耐药细胞的存活
在经历细胞内凋亡的细胞中，线粒体外膜通透性（MOMP）通常标志着细胞死亡过程中不可逆的一步。然而，在某些情况下，被处理的细胞的亚群可以表现出一个余生的反应，称为“少数MOMP。”在这种现象中，尽管caspase激活水平较低，并且随后受到核酸内切酶caspase激活的DNase（DNA片段化因子亚基β>因此，这些细胞会经历DNA损伤，从而增加了肿瘤发生的可能性。但是，对少数MOMP响应知之甚少。发现影响单个细胞中MOMP反应的基因，我们构成了基于成像的表型siRNA筛选。我们鉴定了多个候选基因，其下调增加了单个细胞内MOMP的异质性，其中是与线粒体动力学和线粒体有关的基因，该基因参与了线粒体质量控制（MQC）系统。此外，为了测试功能性MQC对于降低少数MOMP的频率很重要的假设，我们开发了一种测量caspase参与细胞的固定生存的测定法。我们发现，在各种MQC基因中表现出的细胞确实很容易出现在成型后生存。我们的数据突出了蛋白质与线粒体动力学和线粒体中有关的重要作用，在防止凋亡失调和肿瘤发生中。
NOXA 是癌症治疗背后的 BCL-2 家族成员
凋亡是一种依赖于胱天蛋白酶级联激活的程序性细胞死亡，它调节从胚胎发育到免疫稳态的许多过程，并在癌症中发挥重要作用。逃避凋亡确实是肿瘤细胞的基本特征之一，肿瘤细胞经常表现出主要促存活的 BCL-2 同源物 BCL-2、BCL-xL 和/或 MCL-1 表达增加，导致肿瘤进展或对抗癌治疗产生耐药性 [1]。线粒体外膜通透性 (MOMP) 是细胞凋亡中的关键细胞事件，因为随后细胞色素 c (cyto-c) 从线粒体膜间隙通过 BAX/BAK 孔释放到细胞溶胶，促进凋亡小体形成和下游凋亡效应胱天蛋白酶的激活。 MOMP 还可以导致其他线粒体成分（包括线粒体 DNA）的释放，这些成分参与由凋亡性胱天蛋白酶抑制的其他炎症信号通路 [2,3]。BCL-2 家族蛋白
STING 依赖性旁分泌在抗有丝分裂治疗中形成乳腺肿瘤的凋亡启动
抗有丝分裂化疗的一个有趣但未表征的作用是集体引发癌细胞凋亡线粒体外膜通透性 (MOMP)，同时仅影响循环细胞亚群。在这里，我们表明，在受到抗有丝分裂治疗的癌细胞中，cGAS/STING 的激活会诱导促凋亡分泌表型，积累微核并保持线粒体完整性，尽管存在内在的凋亡压力。对紫杉醇敏感的原发性人类乳腺肿瘤和患者来源的异种移植的器官型培养物表现出典型的 I 型 IFN 和 TNF α 暴露的基因表达特征。由 cGAS/STING 激活诱导的这些细胞因子会触发邻近细胞中的 NOXA 表达，并使它们对 BCL-xL 抑制非常敏感。 cGAS/STING 依赖性凋亡效应是体内紫杉醇反应所必需的，并且这些效应通过 BH3 类似物的连续给药（而非同步给药）而得到放大。因此，抗有丝分裂剂通过细胞质 DNA 传感通路依赖性细胞外信号在异质敏感癌细胞中传播凋亡启动，这可通过延迟 MOMP 靶向来利用。
线粒体检查点至适应性抗癌免疫
哺乳动物线粒体包含许多分子，这些分子一旦在细胞质或细胞外空间中释放，可介导突出的免疫刺激功能。1 In line with this notion, mitochondrial outer membrane permeabilization (MOMP) as regulated by the balance between pro- and antiapop totic proteins of the Bcl-2 family 2 has been associated with the cytosolic accumulation of potentially interferogenic mitochon drial DNA (mtDNA) and/or mitochondrial RNA (mtRNA) in a number of cell types.3，4然而，细胞色素c，通过通透性线粒体释放的细胞色素（CYC）通常会通过凋亡肽酶激活因子1（APAF1）迅速激活凋亡性胱天蛋白酶（APAF1），从而导致多种免疫疗法的途径，包括（但不限于），包括（不限于），包括（不限制）MTRNNA，MTRNNA是指的 - （IFN）信号传导。5–8 Besides suggesting that at least part of the therapeutic effects of the FDA-approved BCL2 apoptosis regulator (BCL2) inhibitor venetoclax 9 might originate from restored anticancer immunosurveillance, these data support the notion that simultaneously boosting MOMP while inhibiting apoptotic caspase activation may establish a metastable cell state in malignant cells associated with superior免疫刺激作用。我们团队恶魔的最新数据表明，抗凋亡Bcl2还抑制了树突状细胞（DCS）引起适应性免疫反应的能力，对线粒体免疫检查点的普遍免疫抑制功能提供了10贷支持。
在...
术语“线粒体通透性过渡”（MPT）是指内部线粒体膜对低分子量溶质的渗透性的突然增加。由于渗透力，MPT与大量水流到线粒体基质中并行，最终导致细胞器的结构塌陷。因此，MPT可以启动线粒体外膜通透性（MOMP），从而促进凋亡caspase级联的激活以及与caspase无关的细胞死亡机制的激活。mpt似乎是由所谓的“渗透性过渡孔复合物”（PTPC）的开口介导的，这是一个在内部和外部线粒体外膜之间的连接处组装的较差和多功能的超分子实体。尽管进行了相当大的实验努力，但PTPC的精确分子组成仍然晦涩难懂，只有一种成分环蛋白D（CYPD）在细胞死亡的调节中起着至关重要的作用。相反，基因实验的结果表明，PTPC的其他主要成分，例如电压依赖性阴离子通道（VDAC）和腺嘌呤核苷酸易位酶（ANT），对于MPT驱动的MOMP来说是可分配的。在这里，我们证明了F O ATP合酶的C亚基是MPT所必需的，在糖酵解和呼吸道细胞模型中，由胞质钙过载和氧化应激引起的线粒体碎片和细胞死亡所必需。我们的结果强烈表明，与CYPD相似，F O ATP合酶的C亚基构成PTPC的关键成分。
卫生技术简报2024年5月
venetoclax（venclyxto）是抗凋亡蛋白Bcl-2的有效的选择性抑制剂。在慢性淋巴细胞性白血病（CLL）和AML细胞中已证明了BCl-2的过表达，在该白血病（CLL）中介导肿瘤细胞的存活率，并与对化学疗法的抗性有关。venetoclax直接与Bcl-2的BH3结合凹槽结合，将含有促凋亡蛋白（如BIM）的BH3基序置换，以启动线粒体外膜透气（MOMP），caspase激活和程序性细胞死亡。在非临床研究中，Venetoclax证明了过表达Bcl-2的肿瘤细胞中的细胞毒性活性。2 Venetoclax除Azacitidine外，目前还在临床发育中，以治疗12岁及以上的急性髓样白血病（AML），他们将接受（或在过去60天内接受）同种异体干细胞移植。在第三阶段临床试验（NCT04161885）中，参与者每天接受口服Venetoclax，持续28天，并结合皮下（SC）或静脉内（IV）Azacytidine每天在每天的第1-5天每天28天周期的第1-5天，每天1-5天，最多可容纳6个环和最佳支撑型护理，每次24 cycles cycles cycles（每个周期）（每个周期）（每个周期）（28天）。1
引用本文：Sulkshane P, Teni T. 髓系细胞白血病-1：抗癌治疗的巨大障碍以及针对它的探索。探索
抗凋亡 B 细胞淋巴瘤-2 (Bcl-2) 家族成员是细胞凋亡内在途径的顶端调节器，通过与促凋亡对应物相互作用来协调线粒体外膜通透化 (MOMP)。抗凋亡 Bcl-2 家族蛋白的过度表达与多种癌症的治疗耐药性和不良预后有关。在抗凋亡 Bcl-2 家族成员中，据报道，促生存的髓系细胞白血病-1 (Mcl-1) 在多种血液系统恶性肿瘤和实体瘤中均以过度表达为主，这导致治疗耐药性和不良预后，因此使其成为潜在的可用药靶点。Mcl-1 的独特结构及其复杂的调节机制使其成为一种自适应的促生存开关，可确保肿瘤细胞在治疗干预下存活。本综述重点介绍肿瘤细胞为维持持续升高的 Mcl-1 水平而采用的多种机制，以及高 Mcl-1 水平如何导致传统疗法和靶向疗法的耐药性。此外，我们还讨论了 Mcl-1 靶向治疗的最新发展以及设计新型 Mcl-1 抑制剂所面临的潜在挑战和考虑因素。
由于癌症免疫疗法引起的免疫相关事件：免疫机制和临床表现
中心体是无膜细胞器，通过充当Mi-Crotubule组织中心来策划各种生物学功能。在这里，我们报告说，caspase-2驱动的细胞凋亡是在失败的cy- Tokinesis失败的血细胞中引起的，并且需要额外的中心体来触发这种细胞死亡。caspase-2的激活取决于Piddosome多蛋白复合物，而PIDD1在额外的中心体上的启动对于途径激活是必需的。因此，其中心体适配器ANKRD26的损失允许细胞存活和无限制的多酶化，以响应细胞因子衰竭。从机械上讲，细胞死亡是通过caspase-2介导的Bcl2家族蛋白出价的加工来开始线粒体上游的，驱动Bax/Bak依赖性的线粒体外膜透化（MOMP）。值得注意的是，竞标细胞通过参与caspase-2引发的p53依赖性促凋亡转录反应来实现凋亡。始终如一，出价和MDM2作为共享caspase-2底物的作用，而竞标受到动力学偏爱。我们的发现证明了中心体的lim-通过诱导piddosome驱动的线粒体细胞凋亡，以避免避免致病性的多倍体化事件，从而通过其自身的外部重复。
AML范围：涉及FLT3抑制剂和基于Venetoclax的治疗范围的当前策略和治疗方法
摘要：急性髓样白血病（AML）是一种主要影响老年患者的疾病，这些患者通常不接受强化化疗（中位诊断年龄为68）。包括Venetoclax，一种高度特定的Bcl-2（B细胞淋巴瘤-2）抑制剂在内的方案是一种常见的选择，因为它们的副作用更安全，副作用较少。然而，白血病细胞的耐药现象需要寻找有助于克服抗药性并改善治疗结果的药物。一种抗性机制之一是通过MCL-1和BCL-XL的上调发生的，可防止BAX/BAK驱动的MOMP（线粒体外膜透化），从而阻止细胞凋亡过程。BCl-2抑制剂的可能伴侣可能包括来自FLT3I（FMS样酪氨酸激酶3抑制剂）组的抑制剂。它们通过在FLT3突变细胞中的MCL-1表达下调来使癌细胞增强，从而导致Bcl-2抑制剂的效率更高。此外，它们还提供了针对克隆细胞的额外途径。临床前和临床数据都表明，该组合可能显示出协同作用并改善患者的结果。本次审查的目的是确定Venetoclax和FLT3抑制剂的组合是否会影响治疗方法以及它们可以与哪些其他药物相结合。