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开放访问于2024年10月31日发布，R.，Ryan，Z。等，2024。
摘要帕金森氏病（PD）是全世界第二常见的神经退行性疾病，其特征是运动障碍，包括震颤，显微照片，启动和停止运动，僵硬，便秘，便秘，疲劳，疲劳，厌食，厌食，厌食，肌肉骨骼疼痛，肌肉骨骼疼痛和对临床的无效性和无效性的影响，并丧失无效。许多患有PD的人也会发展痴呆症。疾病的发作通常在生命的第6个十年开始。PD的神经病理学的特征是底本质的多巴胺能神经元逐渐丧失，其在Lewy身体和Lewy神经突的形式下以细胞内积累为标志。虽然多巴胺促进药物是减轻症状的治疗的主要手段，但无法治愈。死亡的主要原因是肺炎，平均预期寿命为14。5年。我们最近报道了细胞骨架微管蛋白基因tuba4a和tubb1与退化性中枢神经系统疾病的模具相关，包括阿尔茨海默氏病，PD和肌萎缩性侧索硬化症（ALS），使用转录诊断对白细胞的表达方式，用于基于nimna的表达：MRNA的表达：MRNA的表达：MRNA的表达：转录组学的使用可以更好地理解介导疾病表达的基因组基础以及神经退行性疾病中基因环境相互作用之间的关系。在一项小型研究中，用已发表的CIRS方案进行治疗纠正了许多症状和三重阳性，从而调节正常基因表达。本文报告了我们对独特的转录组指纹的发现，包括微管蛋白基因，在有症状的PD患者中发现了密集，并且症状较少的年轻患者。分组由簇蛋白（CLU）和一组凝血（COAG）基因表示，称为“三重阳性”，在慢性炎性反应综合征（CIRS）患者的子集中始终发现，与年龄无关，但与至少三个上调的COAG基因的患者无关。该指纹支持PD文献中类似转录组学的报告，但第一个使用市售药物在PD中成功分辨出差异表达的基因的报告。在没有MPTP（MPTP）的有毒化合物的情况下，在50岁以下的CIRS患者中找到三重阳性，而是通过暴露于WDB而引发的，如果在神经退行性变化进行之前开始干预之前，请提高PD神经保护的可能性。虽然已经探索了许多推定的PD原因，但疾病起始和表达的基因组介导的模型已经出现，支持了有关PD的潜在范式转移。我们的工作在与受污染的室内生活空间相关的PD人群中提供了统一的环境互动框架，我们将其称为CIRS-PD。
通过宿主的组合抑制人冠状病毒抗体 - 药物结合疗法在头颈癌中的治疗潜力：系统评价与帕金森氏病相关的药物重新利用策略
fi g u r e 1的示意图表示胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，帕金森氏病（PD）中的艾替替肽的重新利用过程。II型糖尿病（T2DM）被认为是PD的潜在危险因素。对英国临床实践研究数据库（CPRD）数据库的记录独立审查和挪威处方（NORP）数据库报告说，与磺胺氟烷或Metformin相比，T2DM患者开处方的T2DM患者PD的发病率持续降低。随后对健康改善网络（THIN）数据库的询问显示，在接受Glitazones的T2DM患者中，新诊断的PD的发生率与在匹配的非糖尿病对照组中没有区别。然而，用GLP-1受体激动剂（如艾艾替肽）治疗的人显示出PD的发生率降低。在临床前研究中，亚烯酰胺以GLP-1受体依赖性方式提供了神经保护。通过开放标签试验确定了艾替尼的概念证明和耐受性，并进行了随机安慰剂对照试验，揭示了某些运动得分的临床改善。III期多中心临床试验正在进行中，以评估艾塞那肽在没有联合性T2DM的PD患者中的神经保护作用（ClinicalTrials.GOVS.GOV识别仪：NCT04232969）。缩写：6-OHDA，6-羟基果胺； MPTP，1-甲基-4-苯基，1,2,3,6-四氢吡啶。括号中的数字表示引用。
缺血性心脏病中NLRP3炎性体的抑制剂：专注于功能和氧化还原方面
摘要：心肌缺血 - 再灌注损伤（MIRI）是由多种机制引起的，包括产生活性氧（ROS），细胞渗透压改变和炎症反应。钙过载，氧水平改变和线粒体ROS也参与了这些MIRI过程，从而导致线粒体通透性过渡孔（MPTP）的不可逆转开放。这些机制和过程与NLRP3界面体启动和激活有关，这也可以通过上调caspase-1途径和IL-18释放来诱导细胞死亡。此外，在存在和不存在MIRI的情况下，内皮功能障碍也伴随着氧气水平的改变，一氧化氮的产生降低，ROS产生过多，导致粘附分子的表达和粘附细胞的表达，而白血细胞在其中呈nlrp3的中心作用，从而导致了中心作用，从而导致了中心的作用，从而使其呈现出来，从而呈现出来，并呈现出良好的作用，呈现出良好的作用，呈现出良好的作用，呈现出良好的作用，呈现出繁殖的作用。冠状动脉疾病典型的冠状动脉流动的改变。鉴于ROS和NLRP3之间的复杂相互关系，ROS抑制剂可以减少NLRP3插入式的激活，而NLRP3抑制剂可以减少氧化应激和膨胀。nlrp3抑制剂已被深入研究为基本心血管科学中的抗炎药。在这篇综述中，我们分析了缺血性心脏病中ROS和NLRP3之间的相互关系，以及某些NLRP3抑制剂在这种疾病状况下可能是治疗剂的作用。本综述中考虑的所有化合物都需要大量研究，以确认其在临床情况下作为抗缺血药物的适当用途。
昼夜节律基因BMAL1的神经元缺失诱导细胞自主多巴胺能神经变性
昼夜节律功能障碍是帕金森病（PD）的标志，在PD患者中已经描述了核心时钟基因BMAL1的表达降低。bmal1是核心昼夜节律函数所必需的，但也具有非节律函数。种系BMAL1缺失会导致小鼠的脑氧化应激和突触丧失，并且会加剧多巴胺能神经变性，以响应毒素MPTP。在这里，我们检查了细胞类型 - 特异性BMAL1缺失对体内多巴胺能神经元活力的影响。我们观察到，BMAL1的全球，产后缺失导致酪氨酸羟化酶 +（Th +）多巴胺能神经元的自发丧失。这不是通过光诱导的行为昼夜节律破坏来复制的，也不是由星形胶质细胞或小胶质细胞特异性BMAL1缺失引起的。然而，泛神经元或神经元特异性BMAL1缺失会导致SNPC中Th +神经元的细胞自主丧失。bmal1缺失并未改变α-突触核蛋白原纤维注射后神经元丧失的百分比，尽管BMAL1 -KO小鼠在基线时的神经元较少。转录组学分析表明，参与氧化磷酸化和帕金森氏病的途径失调。这些发现证明了BMAL1在调节多巴胺能神经元存活中的细胞自主作用，并且可能对PD的神经保护具有重要意义。
帕金森氏病风险的发育起源
流行病学研究表明，暴露于有机氯农药二甲蛋白与帕金森氏病（PD）的风险增加有关。动物研究支持α-突触核蛋白预形的原纤维（α -Syn PFF）与成年雄性C57BL/6小鼠中的α-突触核蛋白预先形成的原纤维（α -Syn PFF）和MPTP模型之间的神经元易感性之间的联系。在先前的研究中，我们表明发育性二旋蛋白的暴露与与多巴胺能神经元发展和维持在12周大的基因内的DNA修饰的性别变化有关。在这里，我们使用捕获杂交 - 与自定义诱饵进行了捕获，以在多个时间点（出生，6周，12周和36周龄）询问先前鉴定基因的整个遗传基因座的DNA修饰。我们在每个时间点确定了对神经发育重要的途径的DNA修饰的变化，这在很大程度上与神经发育重要的途径相关，这可能与早期神经发育的关键步骤相关，多巴胺能神经元分化，突发发生，突触，突触可塑性和Glial-neuron相互作用。尽管大量的年龄特异性DNA修饰，但纵向分析确定了少数DMC，具有二杆蛋白诱导的表观遗传衰老的偏转。这些结果的性别特异性增加了证据表明，对与PD相关的暴露的性别针对性的反应可能在疾病中可能存在性别特定的差异。总体而言，这些数据支持这样的观念：发育性二甲蛋白的暴露会导致表观遗传模式的变化，这些模式在暴露期间持续存在并破坏关键的神经发育途径，从而影响包括PD在内的晚期生命疾病的风险。
研究论文miR-101a-3p/rock2轴调节帕金森氏病模型中的神经元损伤
背景：帕金森氏病（PD）是一种神经退行性疾病，其为特征，其特征在于黑质Nigra Pars Compacta（SNPC）中多巴胺能神经元的丧失。这项研究的重点是破译MicroRNA（MIR）-101A-3P在PD神经元损伤及其调节机制中的作用。方法：我们通过腹膜内注射1-甲基4-苯基1、2、3、6-四氢吡啶（MPTP）构建了PD的小鼠模型，并使用了1-甲基-4-苯基 - 苯基吡啶二吡啶（MPP +）来处理神经2A细胞以构建神经-2A细胞以构建一个模型。通过游泳测试和牵引测试评估小鼠的神经功能障碍。QRT-PCR用于检查小鼠脑组织和Neuro-2a细胞中的miR-101a-3p表达和Rock2表达。蛋白质印迹，以检测小鼠脑组织和神经2A细胞中α-突触核蛋白蛋白和岩石2的表达。通过双雷酸酶报告基因测定法测定miR-101a-3p和Rock2之间的靶向关系。通过流式细胞仪评估神经2a细胞的凋亡。结果：在PD小鼠的脑组织和MPP +治疗的神经2A细胞的脑组织中发现了低miR-101a-3p表达和高岩石表达； PD小鼠的神经系统疾病降低，MPP +治疗后神经2A细胞的凋亡增加，这两者都伴随着α-突触核蛋白蛋白的积累增加。，改善了PD小鼠的神经功能，并减少了由MPP +诱导的神经2A细胞的凋亡，并减少了α-核蛋白蛋白的积累； Rock2的过表达抵消了miR-101a-3p的保护作用。另外，Rock2被确定为miR-101a-3p的直接靶标。结论：miR-101a-3p可以通过抑制Rock2表达来减少PD小鼠中神经元细胞凋亡和神经缺陷，这表明miR-101a-3p是PD的有希望的治疗靶标。
空间神经脂肪组学MALDI质谱成像...
图3中枢神经系统（CNS）组织中脂质物种的MALDI成像在不同的神经退行性疾病中。（a）多模式的MALDI-MSI显示在双极性的双极性中与淀粉样菌斑相关的脂质和冠状动脉小鼠脑组织剖面的肽（Tgarcswe）。离子以10μm空间分辨率获得的脂质的图像：磷脂酰肌醇（PI 38：4，m/z 885.6）为阴性（绿色），溶物磷脂酰胆碱，LPC 16：0，M/z 496.3，在正（RED）AM-AM-Z Pallitive and-Z-pallition and-Z-paltem-Z-β（RED）中的emiD-emiD and-amy noid a i riD-amy in noID a a a i.pallie n imy。 4257.6）在同一成像区域中的肽（蓝色）离子图像。109（b）硫化物种类的MALDI-MS离子图像（A）Shexcer（41：2），（B）Shexcer（42：2）和（C）在对照（左）和MPTP杀伤力的Macaque Macaque Brain Tissue，帕克森氏病动物模型中。横向分辨率为150μm。 76（c）脂质的代表性3D图像在斑马鱼模型的中枢神经系统中 - 挑选疾病1.通过重建样品的20个连续部分来制备3D图像。此处显示的脂质是神经酰胺（CER 34：1，CER 37：1），磷脂酰甲酯（PS 44:11）和磷脂酰乙醇胺（PE 40：5）。MALDI MSI以50μm的空间分辨率在负离子模式下获得。 81
是由欧洲合作造成的。
缩写：AAD，衰老相关疾病；年龄，晚期糖基终产物； ap，apurinic/apyrimidinic; APE1/REF-1，apurinic/apyrimidin inononononononononononocleplease1/redox fastor-1; CM，心肌细胞； CO，一氧化碳； Copp，钴原源性； CP-312，心脏保护剂-312; CPC，心脏祖细胞； CSC，心脏干/祖细胞； CVD，心血管疾病； DHA，二十六烯酸； EC，内皮细胞； ECFC，内皮菌落形成细胞； eNOS，内皮一氧化氮合酶； EPA，二糖酸； EPC，内皮祖细胞； ESC，胚胎干细胞； Foxo，叉子盒； GPX，谷胱甘肽过氧化物酶； GRX，谷毒素； GWAS，全基因组协会研究； H 2 O 2，过氧化氢； H 2 S，硫化氢； HGPS，Hutchinson – Gilford progeria综合征； HIF-1α，缺氧诱导因子-1α； HO-1，血红素氧酶-1; I/R，缺血/再灌注； IPSC，诱导多能干细胞；线粒体电子传输链； MEF，小鼠胚胎成纤维细胞； Mi，心肌梗塞； MPTP，线粒体通透性过渡孔； NAC，N-乙酰L-半胱氨酸； NLRP3，点头样受体蛋白3；不，一氧化氮； NOX，NADPH氧化酶； NRF2，核因子红细胞2相关因子2； NRP1，Neuropilin 1; PM 2.5，颗粒物； PRX，过氧蛋白； PUFA，多不饱和脂肪酸； ROS，活性氧； SASP，与衰老相关的分泌表型； SDF-1，基质细胞衍生的因子1； SMPC，平滑肌样祖细胞；草皮，超氧化物歧化酶； SRF，血清反应因子； T-BHQ，Tert-丁基氢喹酮； TRX，TXN，硫氧还蛋白； TRXR，硫氧还蛋白还原酶； VEGF，血管内皮生长因子； VSMC，血管平滑肌细胞。
中脑多巴胺神经元的慢性过度激活导致优先多巴胺神经元变性
摘要帕金森氏病（PD）的特征是黑质（SNC）多巴胺（DA）神经元的死亡，但在其死亡之前的病理生理机制仍然未知。PD中DA神经元的活性可能会改变，但我们对活性的慢性变化是否可能导致退化。为了解决这个问题，我们开发了一种化学遗传（Dreadd）小鼠模型，以长期增加DA神经元的活性，并使用离体电生理学证实了这种增加。DA神经元的慢性过度激活导致在光周期期间运动活性的延长，并在黑暗循环期间减少，这与DA释放和昼夜节律干扰的慢性变化一致。我们还观察到了SNC投影的早期优先退化，从而概括了SNC轴突选择性脆弱性的PD标志和腹侧段面积轴突的比较弹性。接下来是中脑DA神经元的最终丧失。连续的DREADD激活导致基线钙水平持续增加，这支持了在神经变性过程中钙增加的重要作用。最后，来自研究中脑DA神经元和纹状体靶标的无多小鼠的空间转录组学，以及与人类患者样品的交叉验证，提供了对多动症诱导的毒性和PD的潜在机制的见解。因此，我们的结果揭示了SNC DA神经元对增加神经活性的优先脆弱性，并支持增加神经活动在PD驱动变性中的潜在作用。引言帕金森氏病（PD），尼格拉（Nigra）pars commanta（SNC）多巴胺（DA）神经元的丧失导致基底神经节中电路动态的严重破坏。多巴胺损失的补偿涉及在电路中存活的SNC神经元和其他下游神经元的活性变化。的确，在大鼠骨纹状体途径的部分病变之后，存活的SNC DA神经元是多动（1），释放额外的多巴胺（2-5），并减少了多巴胺再摄取（2）。DA神经元的巨大丧失（1、6、7），线粒体复合物I活性的完全丧失以及线粒体PD蛋白PINK1（9）的损失也会导致爆发的爆发增加（10，11）。因此，在广泛的损失或压力的情况下，DA神经元易于改变活性，这可能与电路水平的变化有关。例如，灵长类动物模型的证据表明，在PD中，丘脑下核向SNC发送了谷氨酸能投射的核（12）。虽然系统级变化可能是补偿性的，并且部分恢复了多巴胺水平和整体运动功能，但它们也可能带来不利的后果。此外，包括α-突触核蛋白，LRRK2，Pink1和Parkin在内的关键PD疾病蛋白可以影响神经活动水平（13-18），进一步支持了神经活动变化也可能有助于疾病病理生理学的观念。健康的SNC多巴胺神经元由于其起搏活动，有效的Ca 2+泵送，无髓髓纤维或髓鞘不良的纤维（19、20）和大轴突轴（21），因此具有巨大的能量需求。这一巨大的能量要求可能解释了其内在脆弱性，包括线粒体损伤，包括复杂的I破坏（8、22、23）以及线粒体动力学的障碍（24）和周转率（25）。据估计，线粒体在SNC DA神经元中消耗的氧的一半致力于支持神经元释放和发射器释放（26）。因此，与疾病相关的应激结合在一起，即使是轻微多动症的代谢影响可能会触发或加速SNC DA神经元的变性。支持该假设，抑制STN的兴奋性输入可保护SNC DA神经元从6- OHDA和MPTP毒性（27，28）。