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基于活动的 CRISPR 扫描揭示 DNA 甲基化维护机制中的变构效应 Kevin C. Ngan 1,2 , Samuel M. Hoenig 1 , Pallavi M. Gosavi
基于活动的 CRISPR 扫描揭示 DNA 甲基化维持机制中的变构 Kevin C. Ngan 1,2、Samuel M. Hoenig 1、Pallavi M. Gosavi 1,2、David A. Tanner 1、Nicholas Z. Lue 1,2、Emma M. Garcia 1,2、Ceejay Lee 1,2 和 Brian B. Liau 1,2 * 隶属关系：1 美国马萨诸塞州剑桥市化学与化学生物学系 2 美国马萨诸塞州剑桥市哈佛大学和麻省理工学院 Broad 研究所 02142 *通讯地址：liau@chemistry.harvard.edu 摘要 变构能够动态控制蛋白质功能。一个典型的例子是严格协调的 DNA 甲基化维持过程。尽管变构位点具有重要意义，但系统地识别变构位点仍然极具挑战性。在这里，我们使用基于活性的抑制剂地西他滨对必需的维持甲基化机制——DNMT1 及其伴侣 UHRF1——进行 CRISPR 扫描，以揭示调节 DNMT1 的变构机制。通过计算分析，我们确定了远离活性位点的 DNMT1 中假定的突变热点，这些热点包括跨越多域自抑制界面和未表征的 BAH2 域的突变。我们从生化角度将这些突变表征为增加 DNMT1 活性的功能获得突变。将我们的分析推断到 UHRF1，我们在多个域中辨别出假定的功能获得突变，包括跨自抑制 TTD-PBR 界面的关键残基。总的来说，我们的研究结果强调了基于活性的 CRISPR 扫描在提名候选变构位点方面的实用性，甚至超越了直接药物靶点。简介变构是一种基本特性，它使蛋白质能够将一个位点的刺激作用转化为调节另一个远端位点的功能。尽管进行了深入研究，但在不同的蛋白质靶标中识别变构位点仍然具有挑战性，并且高度依赖于上下文。与正构位点不同，变构位点在相关蛋白质之间的保守性通常较低，并且控制其结构特征和特性的原理尚不清楚。1,2 由于这些挑战，用于识别和表征变构位点的实验和计算方法较少。3 尽管如此，人们仍在努力开发小分子变构调节剂，因为与正构配体相比，变构位点的结构多样性具有更高的选择性、更低的毒性和蛋白质功能的微调潜力。1,2 因此，开发能够识别变构机制的新工具将进一步加深我们对蛋白质调控的理解并促进药物发现。同时利用药理学和遗传学扰动已广泛成功地用于靶标反卷积和阐明药物作用机制。4 特别是，识别出导致药物耐药性的突变可为靶向作用提供关键验证，并且通常可以阐明潜在的生物学原理。5 尽管许多耐药性突变发生在药物结合位点附近，但它们也可能出现在靶蛋白的远端位置。即使药物在正构位点内结合，这些远端突变也可以通过扰乱变构机制起作用。6–8 例如，对 ABL1 抑制剂（包括正构和变构抑制剂）的耐药性突变始终出现在药物结合位点之外，并通过破坏非活性构象或以其他方式中和 ABL1 自身抑制来驱动耐药性。8–12 此类
引用 (APA) Robbemond, V., Inel, O., & Gadiraju, U. (2022)。了解解释模态在人工智能辅助决策中的作用。在 UMAP2022 - 第 30 届 ACM 用户建模、适应和个性化会议论文集（第 223-233 页）。（UMAP2022 - 第 30 届 ACM 用户建模、适应和个性化会议论文集）。计算机协会 (ACM)。https://doi.org/10.1145/3503252.3531311 重要提示 要引用此出版物，请使用最终发布的版本（如果适用）。请检查上面的文档版本。
人工智能和机器学习的进步导致人工智能在各个领域中用于增强或支持人类决策的采用急剧增加。越来越多的研究致力于解决模型可解释性和解释的好处，以帮助最终用户或其他利益相关者解读所谓“黑匣子人工智能系统”的内部工作原理。然而，目前人们对传达解释的方式（例如，文本、可视化或音频）在通知、增强和塑造人类决策方面的作用了解甚少。在我们的工作中，我们通过可信度评估系统的视角来解决这一研究空白。考虑到通过各种渠道获得的大量信息，人们在做出决策时会不断考虑他们所消费信息的可信度。然而，随着信息过载的增加，评估我们所遇到的信息的可信度并非易事。为了帮助用户完成这项任务，自动可信度评估系统已被设计为各种情况下的决策支持系统（例如，，评估新闻或社交媒体帖子的可信度）。但是，为了使这些系统有效地支持用户，它们需要得到信任和理解。事实证明，解释在告知用户对决策支持系统的依赖方面发挥着至关重要的作用。在本文中，我们研究了解释方式对人工智能辅助可信度评估任务的影响。我们使用一项涵盖六种不同解释模式的受试者间实验（N = 375），以评估解释模式对 AI 辅助决策结果准确性、用户对系统信任度以及系统可用性的影响。我们的结果表明，解释在塑造用户对决策支持系统的依赖方面发挥着重要作用，从而影响决策的准确性。我们发现，在有解释的情况下，用户在评估陈述的可信度时表现更准确。我们还发现，在没有解释的情况下，用户很难就陈述的可信度达成一致。如果有解释，文本和音频解释比图形解释更有效。此外，我们发现
评级估价（机器设备及机械）（英格兰）（...
3.5 因此，虽然违反 21 天规则不是部门轻率采取的措施，但我们认为在这种情况下这是必要的措施。豁免将由估价办公室 (VOA) 实施，该机构将自动从应税价值中移除符合条件的项目。部门已经能够提前向 VOA 发出此措施的警告，并且已经采取措施确保尽快更新应税价值。一旦应税价值更新，现有的地方政府系统将自动重新发出税单。地方政府将因豁免而损失的收入而获得补偿。因此，在这种情况下，纳税人和地方政府不会因违反 21 天规则而受到干扰，符合条件的纳税人将受益于较低的账单。
智能分辨率：将低温电子显微镜与人工智能驱动的多分辨率模拟相结合，以观察 SARS-CoV-2 复制-转录机制的运作
严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 复制转录复合物 (RTC) 是一种多结构域蛋白，负责在人体细胞内复制和转录病毒 mRNA。用药物化合物攻击 RTC 功能是治疗 COVID-19 的途径。传统工具，例如低温电子显微镜和全原子分子动力学 (AAMD)，无法提供足够高的分辨率或时间尺度来捕捉这种分子机器的重要动态。因此，我们开发了一种创新的工作流程来弥合这些分辨率之间的差距，使用中尺度波动有限元分析 (FFEA) 连续模拟和 AI 方法层次结构，不断学习和推断特征以保持 AAMD 和 FFEA 模拟之间的一致性。我们利用多站点分布式工作流管理器来协调 AI、FFEA 和 AAMD 作业，从而实现 HPC 中心间资源的最佳利用。我们的研究提供了前所未有的途径来研究 SARS-CoV-2 RTC 机制，同时为大规模支持 AI 的多分辨率模拟提供了通用能力。
第 5 部分机械装置 - 韩国登记册
应至少提供两种独立的装置，用于将命令从驾驶室传送到机器处所或控制室内通常控制螺旋桨速度和推力方向的位置。其中一种装置应为机舱电报机，它可在机器处所和驾驶室上提供命令和响应的视觉指示。应提供从驾驶室和机舱到可控制螺旋桨速度或推力方向的任何其他位置的适当通信手段。【见指南】
计算机和智能（1950）——爱德华·弗伦克尔
讨论和详述；直到 1999 年才发表，这一重要的补充材料为理解图灵测试提供了新的启示。2 模仿游戏涉及三名参与者：一台计算机、一名人类询问者和一名人类“陪衬”。3 询问者试图通过向另外两名参与者提问来确定他们中的哪一位是计算机。所有通信都是通过键盘和屏幕或等效装置进行的（图灵建议使用电传打字机链路）。询问者可以随心所欲地提出深入而广泛的问题，而计算机可以尽一切可能迫使对方做出错误识别。（因此，计算机可能会在回答“你是计算机吗？”时回答“否”，并可能在要求将一个大数乘以另一个大数后停顿很长时间并给出一个可能不正确的答案。）陪衬必须帮助询问者做出正确识别。成功玩模仿游戏的能力是图灵提出的“思考”标准（第 442、443 页）。他给出了两个例子，说明询问者和成功玩模仿游戏的机器之间可能发生的交流。以下内容来自第 452 页。
机械指令 2006/42/EC 应用指南
在理事会和欧洲议会讨论修订后的机械指令的同时，委员会同意制定一份新的适用指南。本指南旨在解释指令 2006/42/EC 的概念和要求，以确保在整个欧盟范围内统一解释和应用。本指南还提供了有关其他相关欧盟立法的信息。它面向所有参与应用机械指令的各方，包括机械制造商、进口商和分销商、公告机构、标准化机构、职业健康和安全和消费者保护机构以及相关国家行政部门和市场监督机构的官员。它也可能会引起内部市场、职业健康和安全和消费者保护领域的律师和欧盟法律学生的兴趣。
机械指令 2006/42/EC 应用指南
在理事会和欧洲议会讨论修订后的《机械指令》的同时，委员会同意制定一份新的《机械指令》应用指南。本指南旨在解释 2006/42/EC 指令的概念和要求，以确保在整个欧盟范围内统一解释和应用。本指南还提供了有关其他相关欧盟立法的信息。本指南面向所有参与应用《机械指令》的各方，包括机械制造商、进口商和分销商、公告机构、标准化机构、职业健康与安全和消费者保护机构以及相关国家行政部门和市场监督机构的官员。本指南还可能引起内部市场、职业健康与安全和消费者保护领域的律师和欧盟法律学生的兴趣。
