Stuart J. Mumford ∗ 1,2,3,Nabil Freij 4,Steven Christe 5,Jack Ireland 5,Florian Mayer 6,V。KeithHughitt 7,Albert Y. Shih 5,Daniel F. Ryan 8,5,Simon Liedtke 6,Simon Liedtke 6,Simon Liedtke 6,Simon Liedtke 6,daviderez-suárez9 IK 12,BrigittaSipőcz13,Rishabh Sharma 6,Andrew Leonard 3,David Stansby 14,Russell Hewett 15,Alex Hamilton 6,Laura Hayes 5,Asish Panda 6,Matt Earnshaw 6,Matt Earnshaw 6,Nitin Choudhary Choudhary 16,Ankit Kumar 6,Ankit Kumar 6,Ankit Kumar 6,Prateek Chanda Chanda 17 17,M.Chanda 17,M.Chanda 17,M.Md,M.D. Akramul Haque 18 , Michael S Kirk 11 , Michael Mueller 6 , Sudarshan Konge 6 , Rajul Srivastava 6 , Yash Jain 19 , Samuel Bennett 6 , Ankit Baruah 6 , Will Barnes 20 , Michael Charlton 6 , Shane Maloney 21 , Nicky Chorley 22 , Himanshu 6 , Sanskar Modi 6 , James Paul Mason 6 , Naman9639 6 , Jose Ivan Campos Rozo 23 , Larry Manley 6 , Agneet Chatterjee 24 , John Evans 6 , Michael Malocha 6 , Monica G. Bobra 25 , Sourav Ghosh 24 , Airmansmith97 6 , Dominik Stańczak 26 , Ruben De Visscher 6 , Shresth Verma 27 , Ankit Agrawal 6 , Dumindu Buddhika 6 , Swapnil Sharma 6 , Jongyeob Park 28 , Matt Bates 6 , Dhruv Goel 6 , Garrison Taylor 29 , Goran Cetusic 6 , Jacob 6 , Mateo Inchaurrandieta 6 , Sally Dacie 30 , Sanjeev Dubey 6 , Deepankar Sharma 6 , Erik M. Bray 6 , Jai Ram Rideout 31 , Serge Zahniy 5 , Tomas Meszaros 6 , Abhigyan Bose 6 , André Chicrala 32 , Ankit 6 , Chloé Guennou 6 , Daniel D'Avella 6 , Daniel Williams 33 , Jordan Ballew 6 , Nick Murphy 34 , Priyank Lodha 6 , Thomas Robitaille 6 , Yash Krishan 6 , Andrew Hill 6 , Arthur , 阿比盖尔·L·史蒂文斯 39, 40, 阿德里安·普莱斯-惠兰 41, 安巴尔·梅赫罗特拉 6, 阿尔谢尼·库斯托夫 6, 布兰登·斯通 6, 特朗·基恩·当 42, 伊曼纽尔·阿里亚斯 6, 菲昂拉格·麦肯齐·多佛 1, 弗里克·维斯特林格 36, 古尔山·库马尔 43, 哈什·马图尔 44, 伊戈尔·巴布施金 6, 杰伦·温比什 6, 胡安Camilo Buitrago-Casas 6 , Kalpesh Krishna 45 , Kaustubh Hiware 46 , Manas Mangaonkar 6 , Matthew Mendero 6 , Mickaël Schoentgen 6 , Norbert G Gyenge 47 , Ole Streicher 48 , Rajasekhar Reddy Mekala 6 , Rishabh Mishra 6 , Shashank Srikanth 43 , Sarthak Jain 6 , Tannmay Yadav 49 , Tessa D. Wilkinson 6 , Tiago MD Pereira 50, 51 , Yudhik Agrawal 12 , jamescalixto 6 , yasintoda 6 , 和 Sophie A. Murray 52
植物的有性生殖是一个复杂且受到严格调控的过程,可产生新一代的散播体:有性种子。传统上,在创造新作物品种的过程中,有性生殖被用来分离或选择性地组装所需的基因和性状。然而,有性的利用也给植物育种带来了限制,包括种子成本高昂且方法耗时。在植物育种过程中,可以通过依次利用有性和无融合生殖来缓解大多数这些限制。无融合生殖是一种协同机制的结果,该机制利用性机制并以协调胚珠发育步骤的方式发挥作用,从而产生无性(克隆)种子。有性发育的改变涉及减数分裂、配子发生以及胚胎和胚乳形成中广泛表征的功能和解剖变化。无融合生殖植物的胚珠跳过减数分裂,形成未减数的雌配子体,其卵细胞发育成孤雌生殖胚胎,中央细胞可能与精子融合,也可能不融合,形成种子胚乳。因此,功能性无融合生殖至少涉及三个组成部分,即无融合生殖 + 孤雌生殖 + 胚乳发育,这些组成部分是从有性生殖改良而来的,必须在分子水平上进行协调,才能完成发育步骤并形成克隆种子。尽管最近在发现与无融合生殖样表型和克隆种子形成相关的特定基因方面取得了进展,但无融合生殖的分子基础和调控网络仍然未知。这是目前无融合生殖育种局限性的核心问题。本期特刊汇集了 12 篇围绕无融合生殖分子基础的不同主题的出版物,展示了最近在理解该性状的遗传调控方面取得的发现和进展,并讨论了无融合生殖的可能起源及其在植物中商业化应用的其他挑战。由于无融合生殖是一种基于有性生殖功能获得或丧失突变的现象的理论仍未得到解决,Barcaccia 等人 [ 1 ] 重新评估了被子植物无融合生殖的进化起源及其替代发育途径,并提出了系统发育和遗传证据,支持无融合生殖是从有性生殖进化而来的,是由于有性发育中关键参与者的分子破坏而导致的。此外,Schmidt [ 2 ] 概述了高等植物无融合生殖的分子方面,并清楚地解释了无融合生殖发育所涉及的调控复杂性,强调了 DNA 和 RNA 结合蛋白以及非编码 RNA 在通过表观遗传调控机制激活和抑制发育程序中的积极作用。同样,Ortiz 等人 [ 3 ] 在以 Paspalum spp. 为例的研究中总结了有关无融合生殖的大量信息。并详细介绍了该属无融合生殖发育的关键方面和所使用的各种遗传分析,包括基因组位点的分子表征、三个生殖候选基因( ORC3 、 QGJ 和 TGS1 )的功能表征以及进一步基于基因组的研究路线图。从不同的植物物种中获得了有关无融合生殖的进一步分子细节。Mateo de Arias 等人 [ 4 ] 使用遗传和细胞胚胎学分析结合应激处理对五个物种进行了研究,以提供大量证据支持多态性
亲爱的市长萨利纳斯和海沃德市议会议员,代表海沃德清洁和绿色工作队以及美化小组委员会,我们正在写信,以支持和搬迁位于杰克逊街上的现有纪念碑网关的替换和搬迁。海沃德市以安全,不断增长的社区以及不断扩大商业和发展的多样性而自豪。海沃德市和海沃德城市清洁和绿色工作队的任务支持协同工作,以改善海沃德的形象为“海湾之心”。目前,位于杰克逊街(Jackson Street)和席尔瓦(Silva)大道(Silva Avenue)的城市西入口的现有城市门户标牌状况非常差,显示了过期的服务俱乐部和半个多世纪前创建的设计,这非常需要更换。这个老化的网关标志位于杰克逊三角社区的中间,注入了新的艺术和设计。虽然这座城市希望通过对整个杰克逊中位绿化的全面翻新来改善城市的形象和安全性,但该项目的边界从沃特金斯街(Watkins Street)西部开始,到达圣克拉拉街(Santa Clara Street)的西端。该项目定于2024年6月完成。随着已经开始进行的翻新和项目目标,现在是考虑增加一个新的城市网关标志,预算预算支出约为75,000美元。在图3中提到了从其他邻近的城市门户标志中提到的其他考虑因素进行市议会的考虑。杰克逊街(Jackson Street)大量使用了海沃德社区成员和湾区通勤者,因为这条街是880、580和圣马特奥桥的主要通道路线之一。该建议是为了支持从杰克逊街和席尔瓦大街的新门户标志拆除和终极搬迁到圣克拉拉街以东杰克逊街的交叉点。如图2所示,进入城市限制时,一个新的网关标志将为驾车者,行人和骑自行车的人在进入城市时为唯一,吸引人和战略性的寻路标志。该建议和建议替换和搬迁现有的城市门户标志旨在安装一个基于位置的新标志,该标志足够大,足以可见,可以快速移动的车辆交通,但足够小,可以安全地以安全的方式适合中间景观。KHCG TF建议设计应与Mission Boulevard南端的现有网关标志合并类似的美学特征,如图4所示。值得注意的是,新任务大道。网关标志作为238 CIP项目范围的一部分,它替换了原始网关
奖奖与区分理学学士学位,2010年比约恩·安德森(Bjorn Anderson),纳尔逊·安杜贾尔(Nelson Andujar),吉尔赫姆·阿劳霍(Guilherme Araujo),马里奥·阿维拉(Mario Avila),萨姆拉特·巴塔塔亚(Samrat Bhattacharyya),奥斯汀·布劳瑟(Austin Brauser),威尔·布朗(William Brown),威尔·布朗(William Brown),罗德尼(Rodney),罗德尼(Rodney) Estela Gonzalez, Frances Jeffrey-Coker, Monica Joshi, Tushar Khandelwal, Edward Kim, Ken- neth Koo, Todd Kwao-Vovo, Hiemann Lee, Ning Leung, Raphael Levy, Salvatore Marsico, Mirek Martincik, Ian McKinley, Ismael Nieto, Jefferson Okraku, Darren Pagan, Philippe Putzeys, Jie Qi, Khadijah Ransom, Jeffrey Rodri- guez, Chelsey Roebuck, Rajiv Shah, Islam Shawki, David Shimel, Anup Shrestha, Daniel Sievert, Adam Steege, Ian Van Sant, Tat-Hong Wong SPECIAL CONGRATULATIONS TO THE 2010 MECHANICAL ENGINEERING AWARD RECIPIENTS: The American Society of Mechanical Engineers Award: Edward Kim Edward A.
一些来自东方的智者来到耶路撒冷问道:“新生的犹太人之王在哪里?”我们在东方看见了他的星,特来拜他。 1)圣经中有一些片段具有独特的意义,可以帮助我们了解如何通过大自然找到上帝。整个自然界都是上帝自创世以来留下的智慧、力量和善良的雄辩遗迹。第一部分可以在《智慧书》13:1-9中找到:通过类比,我们可以在生物的伟大和美丽中看到他们的创造者......如果他们能够探索宇宙,为什么他们不首先找到他们的主呢?我们在罗马书 1:18-25 中读到的第二段:关于上帝的知识,他们很清楚,因为上帝已经向他们揭示了这一点。自从上帝创造世界以来,他的无形品质——他的永恒力量和神性——已经通过他所创造的一切清晰地显现出来,即他的神性和永恒力量。第三个,我们在约翰福音 1:3-4 的序言中读到:万物是藉着道造的;若没有道,就没有万物的造出。在他里头有生命,这生命就是人的光。福音传道者马太可能受到《智慧书》文本的启发,向我们展示了这些智者——受星星指引的魔术师。大自然引导他们走向造物主和仁慈的上帝。然后他们就出发了。信徒在上帝的话语中发现,他在解释自然时肩负着使命。他知道他是造物主和天父的反映,因此他可以在他身上读到他的善良、美丽和智慧。并学会深深地尊重她。您可以帮助那些致力于捍卫、尊重和保护自然的同胞。他一定是最好的环保主义者。
自动地面 EMI 发射器检测、分类和定位 Richard Stottler Stottler Henke Associates, Inc.,加利福尼亚州圣马特奥 94002 Chris Bowman,博士。数据融合和神经网络,科罗拉多州布鲁姆菲尔德 80020 Apoorva Bhopale 空军研究实验室,RVSV,新墨西哥州阿尔伯克基 87123 摘要 地面站天线位置的清晰操作频谱对于与卫星通信、指挥、控制和维护卫星健康至关重要。电磁干扰 (EMI) 会干扰这些通信,因此追踪 EMI 源对于防止其将来发生至关重要。基于 CasE 推理的地面 RFI 定位自动化 (TRACER) 系统旨在自动定位和识别地面 EMI 发射器,提供改进的空间态势感知,实现显著的人力节省,大大缩短 EMI 响应时间,提供系统无需程序员参与即可发展的能力,并提供对对抗场景(例如干扰)的更多支持。TRACER 已经针对卫星通信天线和位于其附近的扫描测向 (DF) 天线进行了原型设计和真实数据(随时间变化的幅度与频率)测试。TRACER 监控卫星通信和 DF 天线信号,以使用根据过去正常通信和 EMI 事件案例训练的神经网络技术来检测和分类 EMI。基于 d
阿拉巴马州 安尼斯顿博物馆和花园,安尼斯顿 (256) 237-6766 探索科学中心,莫比尔 (251) 208-6893 需出示身份证 玛丽·G·哈丁文化艺术中心,加兹登 (256) 543-2787 麦克韦恩科学中心,伯明翰 (205) 714-8300 需出示身份证 南方飞行博物馆,伯明翰 (205) 833-8226 美国太空及火箭中心,伯明翰 (800) 637-7223 需出示身份证 阿拉斯加州 安克雷奇拉斯穆森中心博物馆,安克雷奇 (907) 929-9200 亚利桑那州 亚利桑那自然历史博物馆,梅萨 (480) 644-2230 亚利桑那科学中心,菲尼克斯 (602) 716-2000 弗兰德劳科学中心与天文馆,图森(520) 621-4516 国际野生动物博物馆,图森 (520) 629-0100 基特峰国家天文台游客中心,图森 (520) 318-8726 洛厄尔天文台,弗拉格斯塔夫 (928) 774-3358 佛得谷科学漩涡,科顿伍德 (928) 225-7830 阿肯色州 中部美国科学博物馆,温泉城 (501) 767-3461 需出示身份证件 发现博物馆,小石城 (501) 396-7050 斯科特家庭博物馆,本顿维尔 (479) 696-9280 需出示身份证件 加利福尼亚州 湾区探索博物馆,索萨利托 (415) 339-3936 需出示身份证件 布埃纳维斯塔自然历史和科学博物馆,贝克斯菲尔德 (661) 324-6350 加州科学中心,洛杉矶 (323) 724-3623 夏伯特太空与科学中心,奥克兰 (510) 336-7300 ID 必填 儿童创造力博物馆,旧金山 (415) 820-3320 拉哈布拉儿童博物馆,拉哈布拉 (562) 383-4236 ID 必填 哥伦比亚纪念航天中心,唐尼 (562) 231-1200 ID 必填 CuriOdyssey,圣马特奥 (650) 342-7755 ID 必填 橙县探索立方,圣安娜 (714) 542-2823 ID 必填 洛杉矶探索立方,洛杉矶 (818) 686-2823 ID 必填 探索博物馆,旧金山 (415) 528-4325 ID 必填 探索科学中心,戴维斯 (530) 756-0191 身份证号必填 圣地亚哥舰队科学中心 (619) 238-1233 奇科盖特威科学博物馆 (530) 898-4121 贝克斯菲尔德克恩县博物馆 (661) 437-3330 身份证号必填 Kidspace 儿童博物馆 (帕萨迪纳) (626) 449-9144 身份证号必填 汉密尔顿山利克天文台 (831) 459-5939 身份证号必填 核桃溪林赛野生动物体验馆 (925) 935-1978 印第安维尔斯山谷马图兰戈博物馆 (里奇克雷斯特) (760) 375-6900 MOXI 狼探索与创新博物馆 (圣巴巴拉) (805) 770-5000 身份证号必填 加州州立理工大学洪堡分校自然历史博物馆 (阿卡塔) (707) 826-4479 洛杉矶自然历史博物馆洛杉矶县 (213) 763-3426 需出示身份证 普莱瑟自然中心,奥本 (530) 878-6053 圣地亚哥自然历史博物馆,圣地亚哥 (619) 232-3821 圣巴巴拉自然历史博物馆,圣巴巴拉 (805) 682-4711 需出示身份证 圣克鲁斯自然历史博物馆,圣克鲁斯 (831) 420-6115 SMUD 科学与好奇心博物馆 (MOSAC),萨克拉门托 (916) 674-5000 需出示身份证 劳伦斯科学馆,伯克利 (510) 642-5132 需出示身份证 The Tech Interactive,圣何塞 (408) 294-8324 需出示身份证 海龟湾探索公园,雷丁 (530) 243-8850 西部科学中心,赫米特 (951) 791-0033 世界奇迹科学博物馆,洛迪 (209) 368-0969 科罗拉多州 丹佛自然科学博物馆,丹佛 (303) 370-6306 需提供身份证件 菲斯克天文馆和科学中心,博尔德 (303) 492-5002 柯林斯堡发现博物馆,柯林斯堡 (970) 221-6738 太空基金会发现中心,科罗拉多斯普林斯 (719) 576-8000
阿拉巴马州 安尼斯顿博物馆和花园,安尼斯顿 (256) 237-6766 探索科学中心,莫比尔 (251) 208-6893 需出示身份证 玛丽·G·哈丁文化艺术中心,加兹登 (256) 543-2787 麦克威恩科学中心,伯明翰 (205) 714-8300 需出示身份证 南方飞行博物馆,伯明翰 (205) 833-8226 美国太空及火箭中心,亨茨维尔 (800) 637-7223 需出示身份证 阿拉斯加州 安克雷奇拉斯穆森中心博物馆,安克雷奇 (907) 929-9200 亚利桑那州 亚利桑那自然历史博物馆,梅萨 (480) 644-2230 亚利桑那科学中心,菲尼克斯 (602) 716-2000 弗兰德劳科学中心与天文馆,图森(520) 621-4516 基特峰国家天文台游客中心,图森 (520) 318-8726 洛厄尔天文台,弗拉格斯塔夫 (928) 774-3358 佛得谷科学漩涡,科顿伍德 (928) 225-7830 阿肯色州 中部美国科学博物馆,温泉城 (501) 767-3461 需出示身份证件 发现博物馆,小石城 (501) 396-7050 斯科特家庭博物馆,本顿维尔 (479) 696-9280 需出示身份证件 加利福尼亚州 湾区探索博物馆,索萨利托 (415) 339-3936 需出示身份证件 布埃纳维斯塔自然历史和科学博物馆,贝克斯菲尔德 (661) 324-6350 加利福尼亚科学中心,洛杉矶 (323) 724-3623夏伯特太空与科学中心,奥克兰 (510) 336-7300 ID 必填 儿童创造力博物馆,旧金山 (415) 820-3320 哥伦比亚纪念太空中心,唐尼 (562) 231-1200 ID 必填 CuriOdyssey,圣马特奥 (650) 342-7755 ID 必填 洛杉矶探索立方,洛杉矶 (818) 686-2823 ID 必填 橙县探索立方,圣安娜 (714) 542-2823 ID 必填 探索博物馆,旧金山 (415) 528-4325 ID 必填 探索科学中心,戴维斯 (530) 756-0191 ID 必填 舰队科学中心,巴尔博亚公园 (619) 238-1233 盖特威科学博物馆,奇科 (530) 898-4121 科恩县博物馆,贝克斯菲尔德(661) 437-3330 身份证号必填 Kidspace 儿童博物馆,帕萨迪纳 (626) 449-9144 身份证号必填 Lindsay 野生动物体验馆,核桃溪 (925) 935-1978 印第安维尔斯谷马图兰戈博物馆,里奇克雷斯特 (760) 375-6900 MOXI 狼探索与创新博物馆,圣巴巴拉 (805) 770-5000 身份证号必填 加州州立理工大学洪堡分校自然历史博物馆,阿卡塔 707) 826-4480 洛杉矶县自然历史博物馆,洛杉矶 (213) 763-3426 身份证号必填 普莱瑟自然中心,奥本 (530) 878-6053 圣地亚哥自然历史博物馆,巴尔博亚公园 (619) 232-3821 圣巴巴拉自然历史博物馆,圣巴巴拉 (805) 682-4711 需出示身份证 圣克鲁斯自然历史博物馆,圣克鲁斯 (831) 420-6115 SMUD 科学与好奇心博物馆 (MOSAC),萨克拉门托 (916) 674-5000 需出示身份证 劳伦斯科学馆,伯克利 (510) 642-5132 需出示身份证 The Tech Interactive,圣何塞 (408) 294-8324 需出示身份证 海龟湾探索公园,雷丁 (530) 243-8850 西部科学中心,赫米特 (951) 791-0033 世界奇迹科学博物馆,洛迪 (209) 368-0969 科罗拉多州 丹佛自然科学博物馆,丹佛 (303) 370-6306 需提供身份证件 菲斯克天文馆和科学中心,博尔德 (303) 492-5002 柯林斯堡发现博物馆,柯林斯堡 (970) 221-6738 太空基金会发现中心,科罗拉多斯普林斯 (719) 576-8000 The Powerhouse,杜兰戈 (970) 259-9234 Wings Over the Rockies,丹佛 (303) 360-5360
Camila M. Mateo是波士顿儿童医院的初级保健儿科医生。她在波士顿儿童医院和波士顿医疗中心的波士顿合并居住计划中完成了儿科住院医师和首席居民,在那里她是城市健康与倡导轨道的一部分。此后,她完成了哈佛范围的小儿健康服务奖学金,并在T.H.获得MPH。陈哈佛公共卫生学院。在哈佛医学院,她担任摩根Zinsser的摩根 - Zinsser副主任,在包容性教学和反种族主义方面以及招聘和多元文化事务办公室的教师顾问。她还担任波士顿合并居住计划的多样性官员,并且是剑桥卫生联盟卫生公平教育与倡导中心的教职员工。她的医学教育工作着重于整个卫生界学习环境中的反疾病,健康公平以及多样性和包容性。她的研究重点是医学教育的公平性,并解决针对青年和家庭的卫生服务提供的歧视。2022年,她被全国少数民族质量论坛评为40岁以下卫生领导人,并在哈佛医学院获得了股票社会正义与倡导奖。Marie V. Plaisime是FXB健康与人权研究员兼国家科学基金会博士后研究员。她的研究调查了医学教育和临床实践,基于种族医学,算法偏见和健康政策的种族偏见培训。她采用关键的定量,计算和混合方法来检测,检查和量化医学中的结构性种族主义如何危害医疗保健提供,获取和质量。她在霍华德大学完成了医学社会学博士学位,是罗伯特·伍德·约翰逊基金会的卫生政策研究学者。她的专业经验包括在美国医学院,国立卫生研究院和卫生与公共服务部的研究。玛丽从德雷克塞尔大学多尔萨夫(Dornsife)公共卫生学院获得了MPH。Brian D. Smedley是Urban Institute的就职式学者之一,在那里他进行了研究和政策分析,以解决影响有色人种健康和福祉的种族主义的结构和制度形式。以前,他曾是医学研究所(IOM)的高级计划官员,在那里他担任IOM报告不平等待遇的学习总监:面对医疗保健领域的种族和种族差异,以及有关卫生专业和少数民族卫生政策多样性的其他报告。David R. Willimas是哈佛大学公共卫生学院的诺曼公共卫生和社会和行为科学系主任。他还是哈佛大学的非洲和非裔美国人研究教授。他以前的教师任命是在耶鲁大学和密歇根大学的。他是国际公认的对健康影响的权威。他开发的日常歧视量表是健康研究中最广泛使用的歧视度量。是500多篇科学论文的作者,他的研究增强了我们对种族,社会经济地位,压力,种族主义,健康行为和宗教参与如何影响健康的理解。他已当选为美国国家医学院,美国艺术与科学学院和国家科学院。 他也被评为全球社会科学中引用最多的黑人学者。 威廉姆斯博士一直参与国家一级制定卫生政策。 他曾在国家医学院的10个委员会任职,包括准备不平等治疗报告的委员会。 他还是屡获殊荣的PBS电影系列《不自然原因:不平等是否会让我们生病的重要科学顾问吗? 他是罗伯特·伍德·约翰逊基金会(Robert Wood Johnson Foundation)的董事会成员,以及凯洛格基金会(Kellogg Foundation)的种族平等团结委员会。 他曾在美国一些顶级印刷和电视新闻机构以及他的TED演讲中展示他。他已当选为美国国家医学院,美国艺术与科学学院和国家科学院。他也被评为全球社会科学中引用最多的黑人学者。威廉姆斯博士一直参与国家一级制定卫生政策。他曾在国家医学院的10个委员会任职,包括准备不平等治疗报告的委员会。他还是屡获殊荣的PBS电影系列《不自然原因:不平等是否会让我们生病的重要科学顾问吗?他是罗伯特·伍德·约翰逊基金会(Robert Wood Johnson Foundation)的董事会成员,以及凯洛格基金会(Kellogg Foundation)的种族平等团结委员会。他曾在美国一些顶级印刷和电视新闻机构以及他的TED演讲中展示他。
BGB-43395(CDK4 选择性抑制剂)单药治疗和与氟维司群或来曲唑联合治疗转移性 HR+/HER2- 乳腺癌和其他晚期实体瘤患者的首次人体 1a 期剂量递增研究 作者:Timothy A. Yap、1 Gerald Falchook、2 Jennifer Man、3 Dhanusha Sabanathan、4 Robert Wesolowski、5 Ildefonso Rodriguez-Rivera、6 Hui Gan、7 Gilbert Y. Wong、8 Yaxi Chen、9 Shiyang Wang、8 Hao Zheng、8 Shom Goel 10 附属机构:1 德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心,美国德克萨斯州休斯顿;2 美国科罗拉多州丹佛 Health One 莎拉坎农研究所 (SCRI);3 澳大利亚新南威尔士州布莱克敦布莱克敦癌症和血液学中心; 4 麦考瑞大学,麦考瑞公园,新南威尔士州,澳大利亚;5 詹姆斯癌症医院和索洛夫研究所,美国俄亥俄州哥伦布市;6 NEXT 肿瘤科,美国德克萨斯州圣安东尼奥市;7 奥斯汀医院,海德堡,维多利亚州,澳大利亚;8 百济神州美国公司,美国加利福尼亚州圣马特奥市;9 临床开发,百济神州(北京)有限公司,中国北京;10 彼得麦卡勒姆癌症中心,澳大利亚维多利亚州墨尔本 摘要背景:尽管细胞周期依赖性激酶 (CDK) 4/6 抑制剂 (CDK4/6i) 已获准用于治疗 HR+/HER2- 乳腺癌 (BC),但患者在接受当前治疗时可能会产生耐药性和毒性。 BGB-43395 是一种强效且选择性强的 CDK4i,表现出临床前抗肿瘤活性,CDK4 覆盖率更高,对 CDK4 的选择性高于 CDK6,从而最大限度地减少了脱靶毒性和潜在毒性相关的剂量减少/停药。我们在此介绍正在进行的首次人体 1a 期剂量递增、开放标签、多中心试验的初步结果,该试验对 BGB-43395 进行了单药口服治疗,用于晚期实体瘤患者(A 部分),或作为联合治疗的一部分,用于 2L+ HR+/HER2- BC 患者(NCT06120283)。方法:符合条件的患者年龄≥18 岁,经组织学或细胞学证实患有与 CDK4 依赖性相关的晚期、转移性或不可切除的实体瘤。允许的既往治疗包括:对于 HR+/HER2- BC 患者,在辅助治疗或晚期转移性治疗中接受 ≥2 线治疗,包括内分泌治疗 (ET) 和 CDK4/6i;对于 HR+/HER2+ BC 患者,接受 ≥2 线 HER2 靶向治疗;对于其他晚期实体瘤患者,接受标准治疗。主要目标是评估 BGB-43395 作为单一疗法或与氟维司群或来曲唑联合治疗的安全性和耐受性,并确定最大耐受剂量或最大给药剂量以及推荐的扩增剂量。次要终点是评估研究者根据 RECIST v1.1 评估的药代动力学和初步抗肿瘤活性。结果:截至 2024 年 5 月 20 日,共有 23 名患者(A 部分 17 名 [包括 6 名 HR+/HER2- BC]、B 部分 3 名、C 部分 3 名)参加了该研究的持续剂量递增部分。总共有 7 个剂量组(A 部分 5 名,B 部分 1 例,C 部分 1 例)。在 A、B 和 C 部分中,分别有 14/17 (82.4%)、2/3 (66.7%) 和 3/3 (100%) 例患者患有转移性疾病。A 部分所有患者既往治疗线数中位数(范围)为 3.0 (1-10)(A 部分 6 名 HR+/HER2- 患者为 3.5 [2-10]),B 部分为 4.0 (2-8),C 部分为 4.0 (1-5)。A、B 和 C 部分中的 12 名 HR+/HER2- BC 患者均接受过 CDK4/6i、ET 和化疗 (CT),C 部分中有 1 名患者未接受 CT。 TEAE 发生在 A、B 和 C 部分中分别有 15/17 (88.2%)、1/3 (33.3%) 和 0 名患者,主要为 1 级和 2 级。对于所有 23 名患者,最常见的 TEAE 是腹泻(12/23;52.2%;1 名患者 3 级)、恶心(7/23;30.4%;所有 1 级和 2 级)、贫血(3/23;13.0%;1 名患者 3 级)、疲劳(3/23;13.0%;所有 1 级和 2 级)和呕吐(3/23;13.0%;所有 1 级和 2 级)。 23 名患者中 14 名 (60.9%) 发生了治疗相关不良反应(A 部分 13 名、B 部分 1 名、C 部分 0 名),主要为 1 级和 2 级,但
