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trichostatin C协同与DNMT抑制剂相互作用，通过在膀胱和肺癌细胞中抑制AXL抑制AXL
摘要：异常的表观遗传修饰是各种癌症发病机理的基本因素。因此，针对这些小分子（例如组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）抑制剂和DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂）的畸变，提出了一种可行的癌症治疗策略。这项研究的目的是评估三链蛋白C（TSC）的抗癌能力，Trichostatin a的类似物是源自链霉菌SP的发酵。CPCC 203909。我们的研究表明，TSC证明了对人肺癌和尿路膀胱癌细胞系的有效活性，在低微摩尔范围内IC 50值。TSC诱导由caspase 3/7介导的凋亡，并在G2/M期停止细胞周期。与DNMT抑制剂法替滨结合使用时，TSC表现出协同的抗癌作用。另外，蛋白质分析阐明了酪氨酸激酶受体AXL的表达显着降低。值得注意的是，TSC的浓度升高与转录因子Forkhead Box O1类（FOXO1）的上调以及促凋亡蛋白BIM和P21的水平升高。总而言之，我们的发现表明TSC是具有HDAC抑制活性的有前途的抗癌剂。此外，我们的结果强调了TSC与DNMT抑制剂结合癌症治疗的潜在效用。
nmt：电动电池回收
我们不能保证已经保持了这种通信的完整性，没有错误，病毒拦截或干扰。本出版物的作者欧元欧元·哈特利斯有限公司（Euroz Hartleys Limited），其董事及其同事不时可能持有本研究文件中提到的安全/证券的股份，因此可能会从这些证券价格上涨中受益。Euroz Hartleys Limited及其顾问可能会因交易而获得经纪，费用，佣金，其他福利或优势，这是由于出版物在出版物中提到的任何建议而产生的交易。
DNA甲基转移酶3a（DNMT3A）中的种系和体细胞突变易感性
Director of TIME (Translational Institute of Medicine) & QCPU (Queen's Cardiopulmonary Unit) Department of Medicine, Queen's University Elizabeth Smith, Distinguished University Professor C. Franklin and Helene K. Bracken Chair Biosciences Complex Room 1520 116 Barrie Street Kingston, Ontario, Canada, K7L 3N6 Preferred E-mail : stephen.archer@queensu.ca Telephone: 613-533-2817传真：613-533-2061
疗法的神经素质模型（NMT）Alan ...
客户是一个7岁的美国原住民女孩。从4岁起就被养育并在6岁时采用。有产前暴露于酒精，大麻和尼古丁。由于在生命的头三个月中，由于严重的忽视，女孩被从亲生母亲身上移走。亲戚无法应付女孩的行为问题。在许多安置期间，客户经历了其他混乱和创伤（在一个寄养家庭中遭受年龄较大的寄养孩子的性虐待）。在3岁时，她是非语言，没有社会化的，但仍在尿布中。她提出了严重的睡眠问题和过度维护，对任何挑战，沮丧或过渡都有深远的行为反应。客户表现出原始的自我缓和行为，包括摇摆自己，咬和吮吸她的拇指，有节奏的嗡嗡声和ho积食物。尽管她的年龄年龄的年龄，她在大多数领域（即，基于标准的发展指标和治疗学指标的神经素质模型）的发展范围低于18-24个月的水平。
n-myristoyltransferase（NMT）抑制剂是抗体药物的完全新颖有效载荷
n- myristoylation是用14-碳脂肪酸的肉豆蔻酸对蛋白质的N末端修饰。由两种酶n-myristoyltransferase（nmt1，nmt2）催化，可以是转换后的[1]。NMT抑制剂（NMTI）已显示可抑制癌症的生存力和生长[2]。 在这里，我们开发了新型高效和选择性的NMTI，这些NMTI在多个细胞系中具有细胞毒性，并在体内模型中表现出肿瘤的回归。 为了探索NMTI的有针对性传递，我们将选择性NMTI绑定到曲妥珠单抗（HER2+ MAB），sacituzamab（trop2+ mAb）和ifinatamab（b7-h3+ mab），以在vivo Efferation中表现出极好的剂量剂量的抗体药物偶联物（ADC）。NMT抑制剂（NMTI）已显示可抑制癌症的生存力和生长[2]。在这里，我们开发了新型高效和选择性的NMTI，这些NMTI在多个细胞系中具有细胞毒性，并在体内模型中表现出肿瘤的回归。为了探索NMTI的有针对性传递，我们将选择性NMTI绑定到曲妥珠单抗（HER2+ MAB），sacituzamab（trop2+ mAb）和ifinatamab（b7-h3+ mab），以在vivo Efferation中表现出极好的剂量剂量的抗体药物偶联物（ADC）。
DNMT3A添加域是有效的DNA甲基化和小鼠卵母细胞中的母体印迹所必需的
在哺乳动物卵母细胞中建立适当的DNA甲基化景观对于母体的印记和胚胎发育很重要。de de dNA甲基化，该DNA甲基转移酶DNMT3A具有ATRX-DNMT3-DNMT3L（ADD）结构域，该域与组蛋白H3尾巴相互作用，在赖氨酸-4处未甲基化的组蛋白H3尾部（H3K4ME0）。该结构域通常通过分子内相互作用阻止甲基转移酶结构域，并与组蛋白H3K4me0结合释放自身抑制。然而，H3K4ME0在染色质中广泛存在，并且添加 - 固定相互作用的作用尚未在体内研究。我们在此表明，小鼠DNMT3A的添加域中的氨基酸取代会导致矮人。卵母细胞显示CG甲基化的镶嵌性丧失和几乎完全的非CG甲基化丧失。源自此类卵母细胞的胚胎在中胎妊娠中死亡，并在印记控制区域内具有随机，通常是全或无人类型的CG-甲基化损失，并且链接基因的misexpression。随机损失是一个两步的过程，在裂解阶段胚胎中发生损失，并在植入后重新恢复。这些结果突出了添加域在有效且可能是过程中，从头甲基化和构成一种模型，是生殖细胞中表观遗传扰动对下一代的随机遗传的模型。
选择EZH2抑制剂通过涉及钙 - 钙调神经蛋白-NFAT信号传导的机制增强了DNMT抑制的病毒模拟效应
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2023年6月11日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.06.09.544393 doi：biorxiv preprint
全局DNA甲基化和多发性骨髓瘤患者的DNMT3A表达增加
目标。本研究的目的是比较多发性骨髓瘤（MM）不同阶段的患者中选定的DNA甲基转移酶和全球DNA甲基化状态的表达谱。进行分析，使用了不同的细胞群，包括未分离的骨髓瘤细胞和一组用相关抗体纯化的浆细胞。因此，将实验室数据与患者的临床数据进行了比较。患者和方法。进行分析，使用了44例44例患者（30例新诊断，9例复发和5例缓解患者）的未排序骨髓细胞群，并使用了8例患者的样本样本。我们使用了从3个健康个体的BM中分离出的COM可用RNA作为对照样品。通过定量RT-PCR进行了三种DNA甲基转移酶 - DNMT1，DNMT3A和DNMT3B的表达分析，并通过比色测定法检测到患者全局DNA甲基化谱。结果。未改变的DNMT1表达。归一化的DNMT3A基因表达在全球范围内更高。低（0.08–1.81％）的全球DNA甲基化状态在多发性骨髓瘤患者的无分类样品中与受监测的DNA甲基转移酶的SION谱或基于Durie-Salmon和International分期系统的MM阶段相关。结论。这是多发性骨髓瘤患者的不同阶段中DNA甲基转移酶表达谱和全局DNA甲基化状态之间的首次比较研究。注册了多发性骨髓瘤患者的未分布细胞群之间的全球甲基化水平与临床阶段之间没有显着相关性。DNMT3A基因的过表达发生在多发性骨髓瘤的患者的分类细胞和未分布的细胞群中。这一事实强调了DNMT3A是多发性骨髓瘤肿瘤前体的潜在标记。此外，我们在分类细胞群体和未分类的细胞群体中表达了DNA甲基转移酶表达的可比结果。这是从有条理的角度来看的一个有希望的结果，因为与未分类的多个骨髓瘤细胞样品相比，分类细胞的样品会减少所执行的可能分析的数量。
DNMT3B 突变的 ICF1 的异常表观基因组
DNMT3B 中的双等位基因次等位基因突变会破坏 DNA 甲基转移酶活性并导致免疫缺陷、着丝粒不稳定、面部异常综合征 1 型 (ICF1)。尽管几种 ICF1 表型与异常低甲基化的重复区域有关，但导致其余疾病表型的独特基因组区域仍然基本未知。在这里，我们探索了两个 ICF1 患者衍生的诱导性多能干细胞 (iPSC) 及其 CRISPR-Cas9 校正克隆，以确定 DNMT3B 校正是否可以全面克服 DNA 甲基化缺陷和表观基因组中的相关变化。携带不同 DNMT3B 变体的 ICF1 iPSC 之间整个基因组的低甲基化区域高度可比，并且与 ICF1 患者外周血和淋巴母细胞系中的低甲基化区域明显重叠。这些区域包括大的 CpG 岛结构域，以及几个谱系特异性基因（特别是免疫相关基因）的启动子和增强子，这表明它们在早期发育过程中已被预先标记。CRISPR 校正的 ICF1 iPSC 显示，大多数与表型相关的低甲基化区域在编辑后会重新获得正常的 DNA 甲基化水平。然而，在 ICF1 iPSC 中低甲基化最严重的区域（这些区域也显示出 H3K4me3 水平的最高增加和/或 CTCF 结合异常），表观遗传记忆仍然存在，并且低甲基化仍未得到校正。总体而言，我们证明恢复 DNMT3B 的催化活性可以逆转大多数异常的 ICF1 表观基因组。然而，只有一小部分基因组能够抵御这种拯救，这凸显了逆转由于全基因组表观遗传扰动导致的疾病状态的挑战。揭示持久表观遗传记忆的基础将促进克服这一障碍的策略的发展。
KRAB-dCas9 + DNMT3 和 Ezh2-dCas9 + 可遗传基因沉默的决定因素
精准表观基因组编辑作为一种在不改变遗传信息的情况下调节基因表达的方法，已引起广泛关注。然而，一个主要的限制因素是基因表达变化往往是暂时的，不像自然界中经常发生的终生表观遗传变化。在这里，我们系统地探究了基于 CRISPR / dCas9 的表观基因组编辑器 (Epi-dCas9) 设计持久表观遗传沉默的能力。我们阐明了有助于表观遗传重编程差异稳定性的顺式调控特征，例如活跃转录组蛋白标记 H3K36me3 和 H3K27ac 分别与对短期抑制的抵抗力和对长期沉默的抵抗力密切相关。H3K27ac 与 DNA 甲基化的增加呈负相关。有趣的是，仅当使用 KRAB-dCas9 和可靶向 DNA 甲基转移酶 (DNMT3A-dCas9 + DNMT3L) 组合时才观察到对 H3K27ac 的依赖，而当用可靶向 H3K27 组蛋白甲基转移酶 Ezh2 替换 KRAB 时则未观察到。此外，可编程 Ezh2 / DNMT3A + L 处理显示出增强的局部 DNA 甲基化工程，并且对不同的染色质状态不敏感。我们的结果强调了局部染色质特征对于可编程沉默的遗传性的重要性以及对基于 KRAB 和 Ezh2 的表观遗传编辑平台的差异响应。本研究获得的信息为理解上下文线索以更可预测地设计持久沉默提供了基本见解。