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CRISPR-CAS9介导的人类天然杀伤细胞中的TIM3敲除增强对人神经胶质瘤细胞的生长抑制作用 血管紧张素II受体和Neprilysin抑制剂的组合通过预防肝星状细胞激活
摘要：胶质母细胞瘤（GBM）是成年人中最常见和侵略性的原发性恶性脑肿瘤。天然杀伤（NK）细胞是针对诱导GBM细胞的肿瘤细胞有效的细胞毒性细胞。因此，基于NK细胞的免疫疗法可能是GBM中有希望的靶标。t细胞免疫球蛋白粘蛋白家族成员3（TIM3）是在NK细胞上表达的受体，已被称为功能障碍NK细胞的标志物。，我们使用簇状的定期插入的短篇小学重复序列（CRISPR）-CRISPR相关蛋白9（CAS9）建立了NK细胞中的TIM3敲除。TIM3外显子2或外显子5靶向引导RNA- Cas9蛋白复合物（RNP）的电穿孔抑制了具有不同效率的NK细胞上TIM3表达。T7核酸内切酶I突变分解测定表明，这两个RNP都破坏了预期的基因组位点。其他检查点受体的表达，即编程细胞死亡1（PD1），淋巴细胞激活基因3（LAG3），具有Ig和ITIM结构域（TigIT）的T细胞免疫受体（TIGIT）和触觉（CD96）在TIM3基因敲除NK细胞上没有变化。实时细胞生长测定表明，TIM3基因敲除增强了NK细胞介导的GBM细胞的生长抑制。这些结果表明TIM3敲除增强了人类NK细胞介导的GBM细胞的细胞毒性。未来，NK细胞中的CRISPR-CAS9介导的TIM3敲除可能被证明是GBM患者的有前途的免疫治疗替代方案。
当代药理治疗和心力衰竭的管理
在过去的二十年中，心力衰竭（HF）的预防和治疗策略已经发展。已重新定义了HF的阶段，并识别了HF状态，该状态包括患有结构性或功能性心脏异常的无症状患者，或血浆纳二尿素肽或心脏肌钙蛋白的血浆水平升高。The first-line treatment of patients with HF with reduced ejection fraction includes foundational therapies with angiotensin receptor–neprilysin inhibitors, angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers, β-blockers, mineralocorticoid receptor antagonists, sodium–glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors and利尿剂。对射血分数轻度降低的HF患者的一线治疗或具有保留的射血分数的HF包括SGLT2抑制剂和利尿剂。在所有HF患者中，这些疾病改良疗法的及时开始和治疗的优化至关重要。启动这些疗法后的重新评估建议评估患者症状，健康状况和左心室功能，如果患者患有持续的高级HF症状或HF恶化，则需要及时转诊给HF专家。的生活方式修改和治疗合并症，例如糖尿病，缺血性心脏病和心房颤动至关重要。本综述根据最新的美国和欧洲HF指南中的建议得出的疾病阶段概述了HF的管理策略。
Sacubitril/Valsartan对心力衰竭患者循环microRNA的影响
摘要：用于治疗心力衰竭（HF）的Sacubitril/valsartan是两种药物的组合，一种血管紧张素受体抑制剂和一个Neprilysin抑制剂，可激活血管活性peptiides。尽管已经证明了其对心脏功能的有益作用，但这些作用支撑的机制仍然很少了解。为了获得更多的机械洞察，我们分析了稳定的HF患者的血浆中循环miRNA循环miRNA的漏洞（HFREF）（HFREF），并用Sacubitril/Valsartan治疗了六个月。miRNA是短（22-24 nt）非编码RNA，它不仅成为各种疾病的敏感和稳定的生物标志物，而且还参与了几种生物过程的调节。我们发现，在高水平的miRNA，特定的miR-29b-3p，miR-221-3p和miR-503-5p的患者中，sacubitril/valsartan在随访时显着降低了水平。我们还发现miR-29b-3p，miR-221-3p和miR-503-5p与峰值运动时的miR-221-3p和miR-503-5p的显着阴性相关性，其水平随HF的严重程度而降低。此外，从功能性的角度来看，miR-29b-3p，miR-221-3p和miR-503-5p均靶向磷酸固醇-3-激酶调节亚基1，它编码磷酸糖苷 - 3-激酶的调节性亚基1。我们的发现支持Sacubitril/Valsartan发挥其功能的另一种机制是对HFREF病理生理学中潜在相关作用的miRNA的调节。
初级保健遵守心力衰竭指南...
摘要简介全科医生（GPS）通常为心力衰竭患者（HF）提供护理；但是，在这种情况下，遵守管理指南（包括将药物滴定为最佳剂量）可能具有挑战性。本研究将评估多方面干预措施的有效性，以支持遵守初级保健中HF管理指南。方法和分析我们将对200名HF参与者进行多中心，平行组，随机对照试验，其射血分数降低。参与者将在由于HF而入院期间招募。出院出院后，干预小组将在1周，4周零3个月的时间内进行随访，并提供由专家HF心脏病专家批准的药物滴定计划。对照组将获得常规护理。在6个月时评估的主要终点将是在开处方五种指南申请治疗的参与者比例中的差异； （1）ACE抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂/血管紧张素受体Neprilysin抑制剂至少50％的靶剂量，（（2）β受体阻滞剂至少50％的靶剂量，（（3）在任何剂量（3）任何剂量的盐皮质激素受体拮抗剂（（4）对诊断为抑制性纤维化的患者的抗癌患者（4）cardiactiac bibirillation（5）cardiral cordrillation（5）card（5）。次要结果将包括功能能力（6分钟步行测试）；生活质量（堪萨斯城心肌病问卷）；抑郁症状（患者健康问卷2）；自我保健行为（心力衰竭指数的自我护理）。还将评估资源利用率。道德和传播伦理批准是由南城卫生服务伦理委员会（RGS3531）授予的，并在Curtin University（HRE2020-0322）获得了互惠批准。结果将通过同行评审的出版物和会议传播。试用注册号ACTRN12620001069943。
心力衰竭的药物治疗 AD 2023。波兰心脏学会心血管药物治疗工作组专家意见
心力衰竭 (HF) 仍然是波兰患者住院和死亡的最常见原因之一。心血管药物治疗科的立场根据 2021-2022 年欧洲和美国最新指南针对波兰医疗状况介绍了目前适用于 HF 药物治疗的选项。HF 的治疗因其临床表现（急性/慢性）或左心室射血分数而异。有容量超负荷特征的有症状患者的初始治疗基于利尿剂，尤其是袢药物。旨在减少死亡率和住院率的治疗应包括阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物，最好是血管紧张素受体拮抗剂/脑啡肽酶抑制剂，即沙库巴曲/缬沙坦、选定的β受体阻滞剂（无类别效应 - 选项包括比索洛尔、琥珀酸美托洛尔或血管扩张性β受体阻滞剂 - 卡维地洛和奈必洛尔）、盐皮质激素受体拮抗剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 型抑制剂（氟津），构成药物治疗的四大支柱。它们的有效性已在许多前瞻性随机试验中得到证实。目前的 HF 治疗策略基于尽可能快地实施所有四类药物，因为它们具有独立的附加作用。根据合并症、血压、静息心率或心律失常的存在制定个体化治疗也很重要。本文强调了氟嗪类药物在 HF 治疗中的心脏和肾脏保护作用，无论射血分数值如何。我们提出了药物使用、不良反应概况、药物相互作用以及药物经济学方面的实用指南。还讨论了使用伊伐布雷定、地高辛、维瑞西呱、补铁或抗血小板和抗凝治疗的原则，以及最近的新药，包括奥美卡替尼、托伐普坦或辅酶 Q10，以及预防和治疗高钾血症的进展。根据最新建议，讨论了不同类型 HF 的治疗方案。
阿尔茨海默氏病中Aβ肽和tau蛋白的锌（锌）修饰的清除和裂解
Zinc(Ⅱ) can prevent on pre-stage, mild cognitive impairment (MCI) and pathological AD for AD MCI and prevention that an- tibodies prevent MCI, zinc homeostasis, ZnCl2, zinc transporter (ZnT) prevent MCI and AD, ZnT-6 prevents MCI and AD that ZnT-6 is a likely site of Aβ generation through cleavage of amy- loid precursor protein （APP）和用锌 - 金甲肽酶降解酶（IDE）可预防AD。清除率和裂解阶段涉及MMP-2，MMP-2，MMP-2，MMP-2，MMP-3，CAN CAN属于MMP-2，MMP-2，MMP-2，MMP-2，MMP-2，MMP-2，MMP-2，MMP-2，MMP-3，属于Zinc-9）可以降解MMPS，MMP2，MMP9 MMPS，MMP2，MMP9）涉及ADAβ肽聚集阶段。淀粉样β蛋白质清除和降解（ABCD）和具有锌烯型肽酶的胰岛素降解酶（IDE）可以切割多种小肽。清除率和裂解阶段涉及锌指蛋白，锌指蛋白转录因子（ZFP-TFS）可以减少tau的持续抑制作用。生物活性化合物清除，锌-BDNF剥夺会引起AEP的影响和切割tau，并且可以在tau蛋白中切割锌离子。取决于ADAβ毒性的清除和切割阶段，涉及锌金属蛋白酶酶，可以在Aβ和TAU上裂解锌金属蛋白酶酶，膳食生物活性化合物，锌 - 米克罗糖酸锌和tau，通过Aβ和TAU清除和abeave cleaveance和debevenance和taus neb s cleaine s Agrance shep and n s Agn s Agrance shecance shep s Agn and s rep shep s rep shecance。 锌（ⅱ）结合清除和的分子机制取决于ADAβ毒性的清除和切割阶段，涉及锌金属蛋白酶酶，可以在Aβ和TAU上裂解锌金属蛋白酶酶，膳食生物活性化合物，锌 - 米克罗糖酸锌和tau，通过Aβ和TAU清除和abeave cleaveance和debevenance和taus neb s cleaine s Agrance shep and n s Agn s Agrance shecance shep s Agn and s rep shep s rep shecance。锌（ⅱ）结合清除和锌诱导的有毒反应氧（ROS）产生导致过度磷酸的TAU损害和氧化应激增加，以引起TAU高磷酸化并加剧神经元死亡。锌诱导的有毒反应氧（ROS）产生导致过度磷酸的TAU损害和氧化应激增加，以引起TAU高磷酸化并加剧神经元死亡。
射血分数降低的心力衰竭的治疗
引言心力衰竭是一种以症状、体征和心脏功能障碍客观证据三联征为特征的综合征。该综合征根据左心室射血分数 (LVEF) 分为不同亚型。LVEF 低于 40% 的患者称为射血分数降低心力衰竭 (HFrEF)。这种区别于 LVEF 大于 40%（称为 EF 轻度降低心力衰竭 (HFmrEF)）和大于 50%（称为 EF 保留心力衰竭 (HFpEF)）的患者，是因为在评估这些患者治疗干预的临床试验中，使用离散的 LVEF 截止值作为纳入/排除标准。HFpEF 是一群复杂而异质的患者，其病因主要与合并症有关。这些队列中的试验未能确定影响预后的具体治疗策略，管理的重点是实现和维持正常血容量，主要是为了缓解症状。否则，建议治疗合并症、抗凝治疗心房颤动 (AF) 和采取降低心血管风险的策略。HFmrEF 患者的表型与 HFrEF 患者相似，临床共识是他们应该从相同的药物疗法中受益。HFrEF 的特点是神经激素轴过度激活——特别是交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统。最初这是一种适应性反应，但会变得适应不良并导致盐和水潴留，然后发生一系列与血流动力学效应和纤维化相关的有害后果。所有患者都应记住利尿剂对缓解充血和改善发病率的重要性，但在过去四十年中，关键试验已经确定了药物拮抗这些轴对于改善 HFrEF 患者发病率和死亡率的重要性。最近，针对其他神经激素途径的药物已显示出进一步改善 HFrEF 患者预后的机会，其中最主要的是血管紧张素受体拮抗剂与脑啡肽酶抑制 (ARNI) 联合治疗以及钠-葡萄糖转运蛋白 2 抑制剂（钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂 (SGLT2i)）。
SGLT2抑制剂的心脏保护和抗癌作用
Akt¼蛋白激酶B; ALP¼碱性磷酸酶； a-sma¼a -smooth肌肉肌动蛋白； AMPK¼腺苷单磷酸 - 活化的蛋白激酶； ANP¼14钠肽； Arn¼血管紧张素受体Neprilysin抑制剂； AST¼天冬氨酸氨基转移酶； ATF-4¼激活转录因子4； BAX¼Bcl-2相关X蛋白； B-MHC¼B-肌球蛋白重链； bohb¼b-羟基丁酸酯； BNP¼B型纳特里尿肽； CAT¼过氧化氢酶； CFR¼冠状动脉储备； CK-MB¼肌酸激酶MB; CRS¼心脏综合征； CTNT¼心脏肌钙蛋白T;潮湿¼损伤相关的分子模式； dox¼阿霉素; ECG¼心电图； ef¼射血分数； EIF-2a¼真核生物起始因子2 a; Er¼内质网; ERK¼1.1.1/1/14; FGF¼FIMBLAST生长因子； FS¼部分缩短； g-csf¼1/1/14 GM-CSF¼1/1/1/14 GRP78¼葡萄糖调节的蛋白78; HTN¼高血压； I.P.¼腹膜内； IL¼白痴； IL¼白痴； IL¼白痴； iNOS¼诱导一氧化氮合酶； LDH¼14乳酸脱氢酶； LV¼左心室； lvedd¼左心室末端直径； lvesd¼左心室末端音直径； LVIDD¼左心内直径在末端末端；末端收缩处的LVIDS¼左心内直径； MDA¼MALONDIALLEDEDEDE; MMP¼基质金属肽酶； MPO¼髓过氧化物酶；雷帕霉素的mtor¼哺乳动物靶标； mybpc3¼结合蛋白C3; MyD88¼髓样差异反应88; NCD¼正常食物饮食； NF-kb¼核因子kappa-b; NLRP3¼NOD样受体蛋白3;无¼一氧化氮； NOX-1¼NADPH氧化酶1; NOX-2¼NADPH氧化酶2; NRF2¼核因子红细胞2 - 相关因子2； NT-Proanp¼n末端Pro - 心房纳地肽； NT-PROBNP¼N末端Pro - B型纳地尿肽； p38¼p38有丝分裂原激活的蛋白激酶； PARP¼聚（二磷酸腺苷 - 核糖）聚合酶； PERK¼蛋白激酶R样性内质网激酶； PGC¼过氧化物酶体增殖物 - 激活的受体共激活剂； PI3K¼磷酸肌醇3-激酶； PPAR¼过氧化物酶体增殖物 - 活化受体； QTC¼校正的QT; SIRT1¼SIRTUIN1; Sirt3¼Sirtuin3; Smad3¼母亲反对脱皮的同源物3； SOD¼超氧化物歧化酶； TGF¼转化生长因子； TLR9¼Toll样受体9; TNF¼肿瘤坏死因子； XO¼黄嘌呤氧化酶；其他缩写如表1所示。
药物减少了不足
摘要心力衰竭（CI）是一种病理学，其特征是心脏无法泵送或有效地容纳血液，从而导致心脏输出降低和增加填充压力导致症状。您的治疗旨在减轻症状，改善生活质量，解决根本原因并降低发病率和死亡率。与IC相关的死亡率很大，在5年内约50％，住院和再入院率很高。鉴于与心力衰竭相关的这种重大发病率和死亡率，这项研究的目的精确地促进了可用数据库中的综合综述，以更好地利用其治疗性砷中使用的药物的主题，能够降低其发病率和死亡率，以及发生这种机制。最近的研究调查了可用的药物对CI管理的影响，突出了SGLT2抑制剂，β受体阻滞剂，肾素 - 醛固酮系统阻滞剂以及血管紧张素Neprilisin和受体抑制剂在发病率和死亡率降低中的有效性。这些药物类别之间的协同作用，治疗的个性化以及对该受试者的卫生专业人员不断更新，这对于优化这些CIS患者的临床结果和增加生存率至关重要。关键字：心力衰竭；药物;发病率和死亡率；心脏病学；治疗。其治疗方法旨在减轻症状，改善生活质量，解决根本原因并降低发病率和死亡率。摘要心力衰竭（HF）是一种特征，其特征是心脏无法有效地泵送或容纳血液，导致心脏输出降低和填充压力升高导致症状。与HF相关的死亡率显着，约5年内约50％，同时住院和再入院率很高。鉴于与心力衰竭相关的显着发病率和死亡率，这项研究的目的是对可用数据库进行综合审查，以更好地探讨其治疗性砷中使用的药物的主题，能够降低其发病率和死亡率以及发生在这种机制中的主题。最近的研究调查了可用药物在管理HF方面的影响，突出了SGLT2辅助转运蛋白抑制剂，β受体阻滞剂，肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统阻断剂以及Neprilysin抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂在降低疾病的疾病中的抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂的有效性。这些类型的药物，个性化治疗和对医疗保健专业人员的持续教育之间的协同作用对于优化临床结果和增加这些HF患者的生存至关重要。关键字：心力衰竭；药物；畸形；心脏病学；治疗。恢复la insuficienciacardíaca（IC）es unapatologíacaracterizada por la la corapacidad delCorazónparapara bombear bombor o acomodar la sangre eficientemente，lo que lleva asíntomasderlivados de la demaniminuciocioun demininuciocioun delgastocardoco y e lllasito de llaso y llaso y llaso ymumento y llaso ymormento ymumento ymormento。su tratamiento tiene como objetivo aliviar lossíntomas，mejorar la calidad de Vida，abordar la causa subyacente y reducir y reducir la morbimortalidad。与IC相关的死亡率显着，除了出现高住院和再入院率外，在5年内约有50％。 div>鉴于与心力衰竭相关的这种明显的发病率和死亡率，这项研究的目的是在可用的数据库中促进一项综合综述，以更好地探索其治疗库中使用的药物>