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联邦登记册/卷。 89，第241号/12月16日，星期一，...
（f）在使用3M Versaflo TR – 800或在支柱工作或长壁面的150英尺内使用3M Versaflo TR – 800或在使用3M versaflo tr – 800之前，应按照30 CFR 75.323进行程序。（g）仅在3M Versaflo TR -800 PAPR中符合锂电池安全标准UL 1642或IEC 62133的3M TR -830电池组。只能在CleanSpace EX中使用CleanSpace EX Power单元，该电源单元符合锂电池安全标准UL 1642或IEC 62133。（h）如果提供了3M Versaflo TR -800 PAPR的电池组，则所有电池“更换'''均应出现在最后一个开放式横切中。（i）以下维护和使用条件应适用于包含锂型电池的设备：（1）除了设备制造商允许的任何人以外，任何其他人都不得拆卸或修改3M TR -830电池组和CleanSpace EX Power单元。（2）3M TR – 830电池组应仅在没有可燃材料的区域内和最后一个开放式横套中充电。3M TR -830电池组应仅由制造商推荐的电池充电器收费，例如：（i）3M电池充电器套件TR -641N，其中包括一个3M充电器Cradle TR -640和一个3M电源TR -941N；或（ii）3M 4站电池充电器套件TR – 644N，其中包括四个3M充电器摇篮TR – 640和一个3M 4-站4-电池电池充电器基础/电源TR – 944N。（4）3M TR -830电池组或包含内部电池的CleanSpace EX电源单元不得暴露于水中，允许湿润或沉浸在液体中。（3）在动力单元组件中包含的CleanSpace EX内部电池应在进气空气中的最后一个开放式横切处充电，并且只能使用制造商推荐的电池充电器，例如CleanSpace EX电池充电器，产品代码PAF – 20066。这并不排除3M TR -830电池组或CleanSpace EX电源单元组件的偶然暴露。（5）既不应使用，包括内部电池在内的3M Versaflo TR – 800 PAPR或CleanSpace EX PAPR，包括内部电池，充电或存储在制造商推荐的温度限制的位置。3M Versaflo TR – 800 PAPR或CleanSpace Ex PAPR都不应放置在阳光直射中，也不应存放在热源附近。
工作有报酬吗？平台经济中的无偿劳动
平台经济现象的规模和重要性正在不断扩大，其商业模式渗透到经济的各个部门。新冠疫情加剧了这一现象。虽然雇主和一些政策制定者坚持认为平台为工人创造了就业和新机会，尤其是那些难以就业的工人，但该领域蓬勃发展的学术研究指出，平台内的工作和就业条件面临许多挑战，尤其是不可预测的薪酬和工作时间（Pulignano 等人，2021 年；Berg，2016 年）。然而，一个重要的额外挑战却很少受到关注，即平台工人所从事的无偿劳动量（ILO，2021 年）。本政策简报填补了这一空白，系统概述了不同类型平台工作中各种形式的无偿劳动，分析和量化了其普遍性，确定了驱动因素，并制定了关于如何应对这一挑战的政策建议。当前研究报告了数字经济中由“无偿”人员和工人承担的无数项目和任务，他们为创造经济价值做出了贡献，但其投入没有得到报酬，甚至没有被认可为劳动。一方面，这包括在任何劳动安排之外提供的投入，例如使用自助服务技术（如商店结账）、生成大数据或玩家制作的视频游戏修改（Ekbia 和 Nardi 2017）。另一方面，数字劳动平台以某些方式组织有偿工作——例如计件工资、随叫随到的工作、自营职业——使他们能够将部分工作时间和许多与工作相关的活动从有偿劳动范围中剔除（另见 Piasna 2019）。这导致了无偿劳动，我们将其定义为“工人在雇佣关系的固定工作时间和小时工资之外的时间或精力”（Pulignano 和 Morgan 2021：3），根据 Moore 和 Newsome（2018）的说法，这应该被视为不稳定工作的一个方面。在本政策简报中，我们研究了平台工作者作为无偿劳动所经历的活动，这些活动在欧洲不同国家和监管环境下的各种现场交付和在线（远程）自由职业平台上进行。我们表明，现场交付和远程自由职业平台中的零工工作都包括无偿劳动。它涉及从劳动力中无偿提取经济（“剩余”）价值，通常包括无报酬但“生产性”的活动（例如，等待或搜索任务/订单所花费的劳动时间、在订单之间奔波、建立声誉），这些活动由工人和/或自由职业者在其有偿任务之外执行。虽然我们认识到某些形式的无偿劳动可能并非平台工作所特有，并且可能代表平台经济内外的工作（例如，创意自由职业者），我们的论点是，平台内的无偿劳动是独一无二的，它源于平台如何管理劳动力，通过数字中介将客户与工人进行匹配，比如基于算法的
工作人员报告
州的开放接入网络，为所有加利福尼亚人提供可靠且经济实惠的快速互联网接入。 （关于 MMBN | 加利福尼亚州中英里宽带计划。）MMBN 将提供宽带互联网连接，地方政府、地方服务提供商或地方实体可通过“最后一英里”网络接入。MMBN 将覆盖沿海地区约 450 英里的范围，几乎触及该州海岸线的所有区域。委员会工作人员、加州运输部工作人员和 CDT 进行了广泛合作，以简化沿海地区 MMBN 的许可流程。在此 CDP 申请中，加州运输部第 4 区提议在委员会北中海岸区的圣马刁县境内的州公路通行权沿线安装 MMBN 的部分路段。项目管道路径从南部的半月湾延伸到北部的帕西菲卡/戴利城边界，包括沿 1 号公路约 18 英里和沿 92 号公路约 5.2 英里。其中很小一段（0.2 英里）将位于 1 号公路和 35 号公路交汇处的 35 号公路沿线。MMBN 基础设施将安装在道路先前被扰动的外侧路肩的地下，距离铺砌路肩六英尺以内，或安装在道路下方。MMBN 的建设包括在州公路系统通行权内安装一到两个 2 英寸高密度聚乙烯管道、光缆、牵引室、接头室和电缆标记。由于该项目提议在委员会管辖区域以及一些经过认证的地方政府管辖区域内进行，委员会工作人员与 CDT 和加州交通局合作，为整个地区处理合并的 CDP。在这种情况下，圣马刁县和戴利城、帕西菲卡和半月湾市均同意合并 CDP，执行董事同意根据《海岸法》第 30601.3 节中的合并 CDP 流程处理申请。为了避免对 ESHA 造成影响，加州运输部已设计了管道路径以避免潜在影响，包括 1) 将 MMBN 定位在 ESHA 以外地区的路边；2) 将 MMBN 从道路的一侧移到另一侧；3) 或将 MMBN 安装在道路路面下。此处的 MMBN 将主要使用水平定向钻井 (HDD) 安装，这可避免所有直接的以及此处包括的适当 BMP 的所有重大间接 ESHA 干扰。特殊条件 2 要求加州运输部在施工前提交最终施工计划，证明不会对 ESHA 造成重大干扰。特殊条件 3 和 7 提供了 BMP 以确保保护 ESHA。特殊条件 4 要求交通影响（包括累积影响）要小得多，并且不能影响公共通行；特殊条件 2 则要求保护公共通行的停靠区和停车场免受严重干扰或关闭。工作人员认为，MMBN 项目将为沿海地区服务不足的社区提供急需的宽带互联网接入。该项目有条件地包括保护沿海资源所需的避免和最小化措施。因此，工作人员建议委员会有条件地批准 CDP 2-24-0002 。实施此建议的动议可在第 4 页找到。
王牌空战 7 策略指南 pdf
想要了解如何成为《皇牌空战 7：未知天空》中的一流飞行员？立即下载我们的综合指南！指南中充满了专家建议，将教您空战的来龙去脉，从选择合适的飞机和武器到击落地面目标。无论您是经验丰富的玩家还是新手，本指南都能满足您的需求。学习如何自信地统治天空并击败对手。了解从游戏机制到系统要求等所有内部消息，并了解如何解锁飞机的皮肤和徽章等独特功能。不要错过我们对游戏控制的详细演练，包括有关如何在普通模式和专家模式之间无缝切换的专家提示。此外，了解哪些图形设置将为您的 PC 或游戏机提供最佳性能。使用这些经过实战检验的策略在竞争中保持领先！立即下载我们的《皇牌空战 7：未知天空》指南，成为一名真正的王牌飞行员！在激烈的空战中释放超级武器的力量。这款游戏具有双人本地多人游戏和仅在 PlayStation VR 上提供的独家虚拟现实任务。**飞机选择** 对于您的第一个任务，请选择 F-16 飞机。如果您面对的是飞机和无人机，请选择“蓝色”战斗机。对于地面目标，请选择“红色”飞机。不要低估“粉红色”飞机的多功能性，它可以处理各种任务。**升级您的飞机** 最初，您可能不会注意到类似飞机在速度或机动性方面存在显着差异。专注于升级基本导弹和特殊武器以提高性能。标准导弹用途广泛，可以摧毁地面和空中目标。投资于它们的数量和威力。炸弹需要更多时间，因此请优先考虑武器升级。**确定您的优先事项** 当任务需要您摧毁特定目标时，请专注于标有红色圆圈的目标。例如，敌方轰炸机可能会突出显示，帮助您确定正确的目标。请记住在完成目标时避免击中地面或导弹。经过练习，只要掌握三四个按钮，你就能马上翱翔天空！**提示和技巧** * 选择难度等级时要小心，因为在开始战役后就无法更改。 * 困难模式可能具有挑战性，因为分数要求高，时间限制也高。 * 使用游戏后期可用的武器和装备，让完成任务变得更容易。 了解敌人的去向，但不要纠结于一个目标——切换到另一个目标会让你占上风。如果用无人机进行环形追击，它很可能会躲过你的射击；相反，要专注于下一个标记目标，以获得更好的发射位置。这种策略在时间紧迫时特别有用。当在敌人后方时，减速并机动到位，瞄准发动机喷嘴以确保命中——只需一枪就可以击落无人机，而战斗机则需要标准火箭击中两次。
解决腐败风险以维护对气候变化的回应讨论草案II
引言对缓解气候变化，适应和韧性进行投资将需要数万亿美元的融资，新法规，新融资工具和新市场。腐败的潜力破坏了全球对气候变化，扭曲决策和增加成本的有效性，这意味着应对腐败必须是气候反应的核心。这些风险存在于全球北部和全球南部。在可再生能源项目，气候缓解资金或对气候紧急情况的反应中可以看出的大量资金流动的地方，腐败的风险会增加，并且可能已经是一个问题。腐败还为有效的气候行动构成了关键的障碍，因为既得利益可能会扭曲或破坏关键政策的设计和实施，或者使气候资金的挪用公款或不分配。在这些情况下，在监督和责任机构控制腐败的能力的国家中，人们对腐败风险的关注需要是气候响应政策和融资解决方案设计的组成部分。未能解决对气候变化的反应中的腐败，将阻碍国际，地区和国家工具和承诺的有效实施和实现，其中包括《联合国气候变化框架公约》（UNFCCC），《京都协议》，《巴黎协定》，《可持续发展目标》（SDGS）和国家确定的贡献（NDC）。此外，气候资金的腐败侵蚀了对政府的信任，以及对气候变化政策制定的公众信任。它还阻碍了私人投资，可以用高二氧化碳发射器用作论证，以避免向某些受影响更大的国家流动资金，从而进一步加剧了气候变化对低收入国家的影响的不平等。缩小融资差距，并确保气候融资实现预期目标需要采取腐败行动。本说明的目的是告知反腐败和气候变化政策制定者和从业人员在腐败与气候变化反应之间的联系，并在多重融资和环境挑战已经引起关注的决策环境中的这些联系。它将对气候变化的反应中的一些横切腐败风险和脆弱性设置出来，专注于一些核心挑战领域，并确定了进一步研究的领域。本说明已从众多专家的讨论和建议中受益。1在2023年12月的联合国反腐败公约（COSP10）的第10届会议上共享了本讨论草案的早期版本。这项修订后的讨论草案提供了（i）对气候变化的反应中的交叉切割腐败风险的简要概述，然后专注于与三个关键挑战领域相关的腐败风险：（ii）随着对能源需求的增长； （iii）管理气候基金； （iv）以及碳市场的不确定性。概述了每个挑战领域，特定的漏洞，腐败风险，说明性的例子和行动机会。最后一节提出了进一步研究的领域。对气候变化的反应中的腐败是一个广泛的主题领域。腐败会影响提取行业以及环境和生物多样性保护领域的广泛活动。本注释没有涉及这些主题，这些主题在其他地方广泛解决。2还有许多其他潜在的相关主题被排除在范围之外 - 例如，其中的关键矿物质的管理对于促进绿色过渡至关重要。本说明旨在在需要关注和进一步研究的领域做出贡献。本说明将在2024年6月在维尔纽斯举行的国际反腐败会议上共享，并于2024年11月在COP29之前进一步修订以获取最终出版物。提出了精炼该注释，进行进一步研究以及其他主题说明的建议，这也将是有用的领域。
火鸡
2020 年，全球能源行业受到封锁的影响，能源消费下降了 4%，但刺激计划和疫苗接种使 2021 年经济活动大幅复苏。这为能源需求复苏 4.6% 铺平了道路，高于疫情前的水平（IEA，《2021 年全球能源评论》，2021 年 4 月）。与欧洲其他国家相比，土耳其的电力消费在 2020 年没有下降，反而略有增加。此外，2021 年，土耳其的电力消费激增了 8% 以上，这主要是受经济活动增加的推动（IEA，《电力市场报告》，2022 年 1 月）。为了能够以可持续和可承受的方式满足不断增长的需求，由于投资增加，2021 年装机容量达到 99.8 吉瓦，其中 53.7% 来自可再生能源。此外，过去两年新增装机容量的 98.4% 来自可再生能源。去年，太阳能+风能新增装机容量达到近 3 吉瓦，超过了每年投入 1 吉瓦太阳能和 1 吉瓦风能的目标（TEİAŞ，《月度装机报告》，2022 年）。土耳其目前在欧洲可再生能源装机容量排名第五（IRENA，《可再生能源统计数据》，2021 年 8 月）。由于土耳其的电力需求预计在未来一段时间内会增加，核能将在以脱碳方式满足不断增长的需求方面发挥重要作用。该国第一座核电站的第一台机组预计将于 2023 年启动，容量为 1.2 吉瓦。其余三台机组将于 2026 年底投入运营，每年一台，最终总装机容量达到 4.8 吉瓦。 2017-2023 年国家能源效率行动计划旨在到 2023 年将一次能源消耗减少 14%。这一节省相当于减少 6660 万吨二氧化碳当量排放。2017-2020 年期间，根据该行动计划，能源效率投资额为 48 亿美元，节省了 319 万吨石油当量能源。这一节省相当于减少 1000 万吨二氧化碳当量。土耳其电力市场在过去二十年中经历了重大转型，并在私营部门大规模参与下开始运作。私营部门的份额从 40% 上升到 2021 年的 83%。土耳其电力和天然气商品价格是欧洲最低的。土耳其通过两种主要支持机制支持可再生能源——可再生能源资源支持计划 (RERSS) 和可再生能源资源区 (RERA)。RERSS 以某些关税提供购买保证，而 RERA 提供招标流程来分配某些容量。此外，制造业的节能项目也通过补助和税收优惠政策得到支持。2021 年最后几天，通过修订法律，建筑、服务业和农业等占一次能源需求比重较高的其他行业也被纳入了支持范围。作为缓解气候变化威胁和适应气候变化的重要一步，土耳其议会于 2021 年批准了《巴黎协定》，并宣布将以发展中国家的身份实施该协定，且不会危及社会经济发展。此外，土耳其还承诺到 2053 年实现净零排放。新的天然气管道项目，即 TANAP 和 Turk Stream、更多的液化天然气进口、增强的存储容量、浮式存储再气化装置终端和土耳其在黑海发现的天然气，使来源多样化，并将地缘政治风险降至最低。为了揭示投资者环境的吸引力水平，值得一提的是，能源行业在土耳其的外国直接投资中占 11%（土耳其共和国投资局）。与 WEC 土耳其成员社区测试观点 世界能源问题调查的结果于 2022 年 2 月与 WEC 土耳其成员进行了讨论。在讨论中，确认了有关行动重点和关键不确定性的关键发现，并强调了以下三个论点：
Bill Newell首席执行官Sutro Biopharma House
Bill Newell首席执行官Sutro Biopharma House小型企业委员会扼杀创新：监管负担对2024年5月8日的医疗保健小型企业的影响威廉姆斯（Williams）主席威廉姆斯（Williams），等级成员Velázquez，感谢您在该委员会面前讨论该委员会的机会，讨论了该委员会的机会，讨论了药物开发生态系统和挑战小型生物学公司的面对面。 我叫Bill Newell，我是Sutro Biopharma，Inc。的首席执行官 我自2009年1月以来一直在Sutro，自1998年以来从事小公司Biotech工作。 i还担任生物技术创新组织和主席Bio Capital Coreting工作组的董事会成员。 Sutro Story Sutro Biopharma专注于下一代癌症药物的研发和制造业，主要是抗体 - 药物结合物（ADC）。 我们的公司现年21岁，成立于2003年，由斯坦福大学获得专利保护的技术。 我是19号员工，今天我们有300多名员工，市值约为3亿美元。 像许多美国的生物技术公司一样，Sutro已经看到了大量的国内就业机会，大约40％的劳动力或支持我们的美国CGMP制造工厂。 ，我们在大规模上利用无细胞的蛋白质合成技术建造和运营世界唯一的制造工厂，并为Sutro及其合作伙伴生产临床试验材料。 我们已经开始针对晚期卵巢癌患者和患有超稀有儿科急性髓样白血病（AML）的患者的最先进的治疗候选卢夫塔马布·塔兹维丁蛋白进行了两项关键的3期试验 - 读书是不预见的几年。Bill Newell首席执行官Sutro Biopharma House小型企业委员会扼杀创新：监管负担对2024年5月8日的医疗保健小型企业的影响威廉姆斯（Williams）主席威廉姆斯（Williams），等级成员Velázquez，感谢您在该委员会面前讨论该委员会的机会，讨论了该委员会的机会，讨论了药物开发生态系统和挑战小型生物学公司的面对面。我叫Bill Newell，我是Sutro Biopharma，Inc。的首席执行官我自2009年1月以来一直在Sutro，自1998年以来从事小公司Biotech工作。i还担任生物技术创新组织和主席Bio Capital Coreting工作组的董事会成员。Sutro Story Sutro Biopharma专注于下一代癌症药物的研发和制造业，主要是抗体 - 药物结合物（ADC）。我们的公司现年21岁，成立于2003年，由斯坦福大学获得专利保护的技术。我是19号员工，今天我们有300多名员工，市值约为3亿美元。像许多美国的生物技术公司一样，Sutro已经看到了大量的国内就业机会，大约40％的劳动力或支持我们的美国CGMP制造工厂。，我们在大规模上利用无细胞的蛋白质合成技术建造和运营世界唯一的制造工厂，并为Sutro及其合作伙伴生产临床试验材料。我们已经开始针对晚期卵巢癌患者和患有超稀有儿科急性髓样白血病（AML）的患者的最先进的治疗候选卢夫塔马布·塔兹维丁蛋白进行了两项关键的3期试验 - 读书是不预见的几年。我们在研究和早期临床开发中还有多种潜在的药物。在许多方面，Sutro的公司之旅是小型生物技术体验的缩影。我们最初是由私人投资者资助的，包括风险投资家和Big Pharma/Biotech风险投资者。我们筹集了大约1.9亿美元的A系列通过E型风险投资回合。我们在2018年公开，受益于2012年的《就业法》，这使小公司更容易公开。到目前为止，我们在公共市场产品上筹集了约5.35亿美元。此外，与较大的行业参与者的合作对我们的增长至关重要。，我们已经获得了大约7.2亿美元的资金和报销，用于研发合作和/或从大型和中型生物制药公司获得产品候选人的许可。此外，在各个时间点，我们还从风险投资人那里借了借款。我很自豪地说，截至今年早些时候我们没有债务。总而言之，Sutro在该公司的历史上筹集了近16亿美元的筹集资金，而我们的商业产品可能仍有几年。不幸的是，眉毛刺痛的人物和我们20年以上的公司旅程非常典型，这是将产品推向市场的小型生物技术体验。也像许多生物技术一样，在此过程中我们也遭受了大量失败。三种潜在的药物已经进入了诊所，但是我们或我们的合作伙伴停止了开发，因为它们不符合持续发展的标准。因此，至关重要的是我们这在我们的行业中并不罕见；只有大约12％的产品达到临床开发阶段的产品中，只有一半的产品进入第3阶段（关键试验阶段）曾经获得FDA批准。鉴于这些高成本和较低的成功率，小型生物技术公司及其投资者对我们运营的美国政策环境特别敏感。确保强大的国内生物技术行业正确地将其视为关键的国家安全问题。此外，它也是一种经济崇高，全国具有较高的增长潜力和高工资。
ORS 2025 年会论文第 220 号
ssouth@uoregon.edu 披露：Sanique South (N)、Yan Carlos Pacheco (N)、Levi Wood (N)、Nicholas Hannebut (N)、Cindy Brawner (N)、Matlock Jeffries (N)、Nick Willett (N) 简介：全球有数百万人患有创伤后骨关节炎 (PTOA)，它是美国导致残疾的主要原因之一。此外，目前尚无已知的治愈方法或疾病改良疗法来阻止 PTOA 进展。细胞疗法在临床前研究中通常显示出巨大的潜力；然而，临床试验显示结果差异很大。这种差异被认为部分来自供体之间细胞效力的高度异质性以及宿主环境的多变性。了解供体人类间充质细胞 (hMSCs) 的可靠性和效力是确保 PTOA 获得一致和优化的治疗结果的关键步骤。 DNA 甲基化和去甲基化在调节 MSC 再生和免疫调节中发挥作用。然而，甲基化在 MSC 调节中的确切作用，以及基线表观遗传模式是否有助于预测关键治疗特性尚不完全清楚。为了弥补这些知识空白，本研究旨在基于基线表观遗传特征和结构结果建立供体 hMSC 治疗效力的预测模型，以研究可修改的细胞靶点，确保细胞治疗获得更好且一致的治疗结果。我们假设，与预测的治疗效果较差的 hMSC 相比，预测的治疗性 hMSC 将表现出独特的表观遗传特征。方法：体外研究：从 RoosterBio 和 Lonza 购买骨髓衍生的 hMSC。将来自 12 位供体的 hMSC 培养 24 小时（RoosterNourish TM -MSC 培养基，RoosterBio；MSCGM™ 间充质干细胞生长培养基，Lonza）。收获细胞并使用 Qiagen DNEasy 试剂盒提取 DNA。DNA 经过亚硫酸盐转化（每个样本 500ng，Zymo EZ DNA 甲基化试剂盒），然后加载到 Illumina Infinium HumanMethylation EPIC 阵列上，该阵列可以量化整个基因组中的 >850,000 个 CpG 位点，包括外显子、内含子和基因间区域。使用 R（v. 4.4.0）进行统计分析。使用 ChAMP 包（v.3.14）加载和处理原始 .IDAT 文件。首先加载原始阵列数据，并将 CpG 位点甲基化数据转换为 beta 值（0-1 甲基化值估计值表示给定 CpG 位点甲基化与未甲基化探针强度之比）。然后使用默认选项的 champ.norm 函数使用 beta 混合分位数归一化程序对 beta 值进行归一化。排除以下情况：（1）检测 P ≥0.01 的探针、针对非 CpG 位点的探针、位于性染色体上的探针，以及在CpG 探针 3' 端 5bp 范围内具有已知单核苷酸多态性的探针，其次要等位基因频率≥1％ [1] (N=158,841)。对于模型开发，使用具有自动特征选择的 glmnet 包 (v. 2.0-16) 开发了弹性网络正则化广义逻辑模型。通过 3 倍内部交叉验证调整模型，并记录性能特征。由于发现几个 CpG 位点是再生能力的完美预测因子，我们随后执行了逐步减少数据集的方法，其中，在每一轮开发之后，从数据集中删除最终模型中包含的特征并重新进行开发，总共 50 轮开发周期。所有 50 轮中的所有模型都表现完美（AUC=1.0），可能是因为样本量相对较小而过度拟合。使用在 MATLAB（Mathworks）中生成的 PLSDA 和 PLSR 模型来识别治疗性 hMSC，并使用分泌的细胞因子水平读数作为独立变量，以不同的 hMSC 供体/治疗作为二元结果变量，对来自初始体外研究的 z 分数数据进行训练。使用已建立的内侧半月板横断面 (MMT) 临床前大鼠模型，在 PTOA 的体内临床前模型中验证了预测的治疗性 hMSC（图 1A）。结果：初步研究的数据用于训练 PLSR 预测统计模型。预测模型预测前瞻性地揭示了沿 LV 轴 1 分离的大约六个供体的 hMSC，预测与治疗效果相关，从而预测治疗效果较差和治疗效果较强的供体；因此，6 个样本被指定为可能的“反应者”，6 个被指定为可能的“无反应者”（图 1B）。在甲基化分析中，我们发现在 50 轮开发周期中选定了 119 个 CpG 位点。所有位点均存在显著差异甲基化（P 值 7.5E-8 至 4.1E-4）。与无反应者相比，应答者中大约一半的 CpG 为高甲基化（n=45），其余为低甲基化（n=43）。应答者与无反应者之间平均甲基化值差异最大（Δβ 最高）的 CpG 位点包括 cg14705220（Δβ=0.25 应答者-无反应者 [应答者高甲基化]，P =4E-4）和 cg09382002（Δβ=-0.23，P =3E-4 [应答者低甲基化]），图 2。然后，我们对与这些差异甲基化位置相关的基因进行了通路分析。 119 个 CpG 定位到 88 个已知基因。这些基因在 T 细胞信号转导（IL-7 信号转导通路，P =2.27E-3）、吞噬细胞：NK 细胞相互作用（IL-15 产生，P =8.13E-3）和 B 细胞信号转导（April 介导信号转导 P =8.69E-3、B 细胞活化因子信号转导 P =9.09E-3）中的重要通路中富集。有趣的是，差异甲基化基因组位置中富集程度最高的基因网络集中在几个已知的 OA 效应物周围，包括 NFkB 复合物、组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 和机械感受器 (TRPV1) 等 (图 3)。讨论：甲基化数据结果支持了我们的假设，即预测的治疗性 hMSC 将表现出独特的表观遗传特征。我们的数据表明，基于来自 hMSC 的混合细胞 DNA 甲基化数据的模型可以很容易地区分可提供治疗益处的细胞产品和不会提供治疗益处的细胞产品。这些差异甲基化模式中涉及的基因在先前在 OA 中描述的途径中富集。意义/临床意义：DNA 甲基化分析可能有助于在膝关节 OA 关节内注射前筛选 hMSC 供体，以最大限度地提高临床益处。此外，进一步研究我们发现的驱动表观遗传差异的个体细胞亚群可能会揭示出可用于开发未来膝关节 OA 疗法的新途径。致谢：本研究得到了俄勒冈州吴仔人类表现联盟的支持。