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215841Orig1s000 - accessdata.fda.gov
-------------------------------------------------------------------------------------------- 这是一份已电子签名的电子记录的表示。以下是该电子记录的所有电子签名的表现形式。 -------------------------------------------------------------------------------------------------------- /s/ ------------------------------------------------------------------------
214012Orig1s000 非临床评论
在对 Sprague-Dawley 大鼠 29 周毒性研究的审核中，对第 25 页的陈述“inclisiran 暴露不会导致总胆固醇（↓3-↑6%）、HDL-C（↓2-↑10%）、LDL-C（↓8-↑20%）和甘油三酯（↓18-↓1%）的下降达到 15 周重复剂量毒性研究中观察到的幅度”进行了更正。在>50 mg/kg/剂量的雌性（↓43-57%）和高剂量的雄性（↓47%）中观察到 LDL-C 的统计学显着下降。更正后的句子应为“inclisiran 暴露确实导致雌性（>50 mg/kg/剂量）（↓43-57%）和高剂量雄性（↓47%）的 LDL-C 统计学显着下降，但未达到 15 周重复剂量毒性研究中观察到的幅度。总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 和甘油三酯未发生显著变化”。
215515Orig1s000 非临床评论
卫生与公众服务部 公共卫生服务部 食品药品管理局 药物评估和研究中心 ________________________________________________________________ 日期：2022 年 5 月 31 日 来自：Lois M. Freed 博士 药理学/毒理学-神经科学部主任 神经科学办公室 主题：NDA 215515 (Amvuttra, vutrisiran) ________________________________________________________________ Alnylam Pharmaceuticals 于 2021 年 4 月 14 日提交了 NDA 215515，用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性多发性神经病。推荐的给药方案为每 3 个月 25 毫克（Q3M），在人类中血浆 C max 和 AUC 分别为 0.12 µ g/mL 和 0.80 µ g*hr/mL。为支持 NDA 批准而提交的非临床研究与临床开发期间部门提供的建议和反馈一致。Hawver 博士审查了非临床数据（药理学/毒理学 NDA 审查和评估，NDA 215515，David B. Hawver，博士，2022 年 3 月 2 日）。Hawver 博士得出结论，非临床数据足以支持 NDA 的批准，其中 2 年小鼠和大鼠致癌性研究是上市后要求 (PMR)。Vutrisiran 是一种 21 核苷酸 siRNA-GalNAc 结合物，靶向突变型和野生型 (WT) 转甲状腺素蛋白 (TTR) mRNA。在输送到肝脏并掺入 RNA 诱导的沉默复合物 (RISC) 后，vutrisiran 会导致 TTR mRNA 敲低，随后突变型和 WT TTR 蛋白的形成减少。人类和食蟹猴的 TTR mRNA 结合区完全同源，但啮齿动物（小鼠、大鼠）或兔子的 TTR mRNA 结合区不完全同源。因此，vutrisiran 仅在猴子中具有药理活性。在符合 GLP 标准的 Sprague Dawley (SD) 大鼠（13 周，6 个月）和食蟹猴（13 周，9 个月）的皮下 (SC) 毒性研究中测试了 vutrisiran 的一般毒性。
人工眼：人工智能性别问题的现代主义起源
两幅图像，两个女人，两个世纪：一张是黑白的，另一张是彩色的。第一张是弗里茨朗 1927 年著名电影《大都会》中玛丽亚的剧照（图 1）。《大都会》拍摄于魏玛共和国，背景设定在一个未来的反乌托邦世界，富有的市长之子弗雷德与工业工人中的圣人玛丽亚联手，弥合阶级鸿沟。他的父亲，市长，听到了叛乱的风声，命令发明家罗特旺将机器人改造成玛丽亚的样子，以毁掉她在工人中的名声。罗特旺绑架了玛丽亚，并将她的肖像转移到机器人身上，机器人玛丽亚随后在整个大都会引发混乱。快进九十年，我们看到了索菲亚的照片，索菲亚是汉森机器人公司的发明，也是世界上第一个获得公民身份的机器人
213871Orig1s000 - accessdata.fda.gov
在审查 NDA 213871 期间，DDD 使用了有关托法替尼（另一种 JAK 抑制剂）安全性的新信息来指导其对 abrocitinib 的上市后安全要求。a 如下所述，新信息证实了主要不良心血管事件 (MACE)、恶性肿瘤和血栓形成是使用托法替尼治疗的安全风险。b 将这些风险评估为通常由 JAK 抑制可能产生的影响，DDD 将 MACE、恶性肿瘤和血栓形成归类为 abrocitinib 治疗特应性皮炎的重要潜在上市后安全风险。本 ARIA 充分性备忘录介绍了 OSE 对 abrocitinib 的 ARIA 充分性评估以及特应性皮炎患者的 MACE、恶性肿瘤和血栓形成等严重不良事件。四个信息来源支持对阿布替尼上市后安全性的担忧：（1）另一种 JAK 抑制剂安全性的随机上市后研究，（2）阿布替尼临床研究中的不良事件，（3）JAK 抑制引起的全类生化毒性，以及（4）治疗作用机制（免疫抑制）。 1. 另一种 JAK 抑制剂的研究（在类风湿关节炎患者中，2 种剂量的 JAK 抑制剂与肿瘤坏死因子 (TNF) 抑制剂进行比较的 3b/4 期随机安全性终点研究）该研究将≥50 岁的类风湿关节炎患者和≥1 种心血管疾病风险因素随机分配到以下治疗组：(a) 每日 10 毫克的 JAK 抑制剂（1456 名患者，平均随访期 3.64 年），(b) 每日 5 毫克的 JAK 抑制剂（1455 名患者，平均随访期 3.77 年），或 (c) 肿瘤坏死因子-α (TNF；1451 名患者，平均随访期 3.77 年）。与接受 TNF 抑制剂治疗的患者相比，接受 JAK 抑制剂治疗的患者更容易发生 MACE、恶性肿瘤和血栓形成（表 1）。
受人类情感感知机制启发的情感导向预训练探索
深度卷积神经网络（DCNN）的预训练在视觉情绪分析（VSA）领域起着至关重要的作用。大多数提出的方法都采用在大型物体分类数据集（即 ImageNet）上预训练的现成的主干网络。虽然与随机初始化模型状态相比，它在很大程度上提高了性能，但我们认为，仅在 ImageNet 上进行预训练的 DCNN 可能过于注重识别物体，而未能提供情绪方面的高级概念。为了解决这个长期被忽视的问题，我们提出了一种基于人类视觉情绪感知（VSP）机制的面向情绪的预训练方法。具体而言，我们将 VSP 的过程分为三个步骤，即刺激接受、整体组织和高级感知。通过模仿每个 VSP 步骤，我们通过设计的情绪感知任务分别对三个模型进行预训练，以挖掘情绪区分的表示。此外，结合我们精心设计的多模型融合策略，从每个感知步骤中学习到的先验知识可以有效地转移到单个目标模型中，从而获得显着的性能提升。最后，我们通过大量实验验证了我们提出的方法的优越性，涵盖了从单标签学习（SLL）、多标签学习（MLL）到标签分布学习（LDL）的主流 VSA 任务。实验结果表明，我们提出的方法在这些下游任务中取得了一致的改进。我们的代码发布在 https://github.com/tinglyfeng/sentiment_pretraining 。
CS151，面向对象设计，06，秋季，2022
● 编程作业 (25 %) 将会有几项编程作业，涉及 OO 编程、OO 设计和 UML 图。所有作业都是个人作业。逾期的作业将不被接受。 ● 测验 (10 %) 每章之后都会有简短的测验。这些测验的目的是鼓励学生阅读课程材料并理解概念。这些测验的目的是帮助学生更好地理解概念并将其应用于作业以及为期中和期末考试做准备。 ● 项目 (20 %) 每学期最后一个月，每个小组由 3 名成员组成一个小组项目，涉及 OO 设计和 GUI 编程。 ● 期中和期末（各占 20 %） 将会有一次期中考试和一次期末考试，包括选择题和书面答案。问题可以来自测验、课堂笔记、幻灯片、作业和课堂讨论。 ● 课堂参与 (5 %) 为鼓励参与，您的期末成绩的 5% 将来自您的参与。请注意，参与并不等于出席。
si＆i5tia te 47（生物多样性的起源和进化）
.. sideDerminate）：ara4gaosa ys 1,9ateifarmeroo»89，梳妆台erarf t cug1 t cug1 t（绿色数据簿）：gg gggmcaKaírefap faaate tricna -ia列表UJIAN A1 A1 A，UC CI 7顺式）（R）：0 79AI Q UIC UIC UICETAI4，UWAA U，
216386Orig1s000 - accessdata.fda.gov
Zavegepant 是一种新型分子实体 (NME)，用于急性治疗成人有或无先兆偏头痛。这是首个在 FDA 营销申请中接受审查的鼻内给药降钙素基因相关肽 (CGRP) 受体拮抗剂。有许多 FDA 批准的药物用于急性治疗成人有或无先兆偏头痛，包括曲坦类药物 (5-HT 1B/1D 受体激动剂)、lasmiditan (5-HT 1F 受体激动剂)、二氢麦角胺 (DHE)、某些非甾体抗炎药（[NSAID] 可单独使用或与曲坦类药物联合使用）以及 ubrogepant 和 rimegepant（口服 CGRP 受体拮抗剂）。此外，还有针对偏头痛的非处方产品。上述某些市售处方药（即曲坦类、麦角胺和非甾体抗炎药）在急性偏头痛治疗中的使用在患有心血管 (CV) 疾病的患者中受到限制。尽管 lasmiditan 在患有 CV 疾病的患者中不受限制，但对驾驶有限制，具体而言，患者在服药后 8 小时内应避免驾驶。目前有四种针对 CGRP 系统的注射单克隆抗体和两种口服药物，可用于预防性治疗患有慢性偏头痛和/或发作性偏头痛患者的偏头痛。这些产品似乎与 CV 风险增加无关。两项充分且控制良好的研究证明了 zavegepant 的疗效。这些研究使用了经过充分验证且具有临床意义的终点来确定疗效；偏头痛急性发作治疗中服药后 2 小时内无痛且无最烦人症状 (MBS) 的受试者比例。一项研究评估了 5 mg、10 mg 和 20 mg 剂量 zavegepant 鼻内给药与安慰剂相比的疗效和安全性，另一项研究评估了 10 mg 剂量 zavegepant 鼻内给药与安慰剂相比的疗效和安全性。10 mg 剂量 zavegepant 有效，并且在两项研究中与安慰剂相比，在两个共同主要终点上均表现出统计学上显着的优越结果。在包括多个剂量组的研究中，20 mg 剂量 zavegepant 在两个共同主要终点上也表现出统计学上显着的优越结果，但与 10 mg 剂量相比，剂量反应持平。5 毫克剂量在共同主要终点方面未表现出统计学上显著优于安慰剂。服药后 2 小时疼痛缓解的治疗效果比 10 毫克剂量的安慰剂高出约 7-9%（zavegepant 反应率约为 23-24%）。服药后 2 小时 MBS 缓解的治疗效果比 10 毫克剂量的安慰剂高出约 8-9%（zavegepant 反应率约为 40-42%）。
213312Orig1s000 综合审查 - accessdata.fda.gov
表格表 表 1：提交前和提交时监管活动摘要 ...................................................................................................................... 28 表 2：西罗莫司、依维莫司和 ABI-009 对肿瘤生长和存活率的影响（FDA 表） ................................................................................................................ 36 表 3：第 1、4 和 7 天肿瘤和血液中的药物浓度（FDA 表） ............................................................................................. 37 表 4：使用 ABI-009、西罗莫司或依维莫司治疗后磷酸化 S6 阳性百分比面积（FDA 表） ............................................................................................................. 37 表 5：西罗莫司和 Secorapamycin 在大鼠中的药代动力学参数（FDA 表） ............................................................................................. 40 表 6：ABI-009 临床药理学重点 ............................................................................................................................. 48 表 7：申请人对内在因素协变量亚组的分析（报告为平均值和 95% 可信区间） ........................................................................................................................................... 66 表 8：NDA 中包括的已完成和正在进行的临床研究 .......................................................................... 72 表 9：研究管理结构 ...................................................................................................................... 78 表 10：PEC-001 研究研究者现场审计 ............................................................................................. 85 表 11：PEC-001 研究服务提供商审计 ............................................................................................. 85 表 12：患者处置 ...................................................................................................................... 87 表 13：患者处置（FDA 分析） ............................................................................................. 88 表 14：方案偏差（入组分析集） ............................................................................................. 89 表 15：主要终点敏感性分析 ............................................................................................................. 90 表 16：患者人口统计学和基线特征（安全性分析集） ................................................................. 91 表 17：患者人口统计学和基线特征（疗效分析集） ................................................................. 93 表18：癌症病史（安全性分析集） .............................................................................. 94 表 19：PEComa 既往癌症治疗史（安全性分析集） .............................................. 96 表 20：PEComa 既往癌症全身治疗（安全性分析集 - 转移性组） …………………………………………………………………………………………………………………………………97 表 21：PEComa 既往癌症放射治疗（安全性分析集） ........................................ 98 表 22：PEComa 既往癌症相关手术（安全性分析集） ........................................ 100 表 23：超过 1 名患者按身体系统和医疗状况划分的既往和当前病史（安全性分析集） ............................................................................................................................. 103 表 24：超过 1 名患者按身体系统和手术程序划分的总体手术史（安全性分析集） ............................................................................................................. 105 表 25：给药周期数、治疗持续时间和输注次数（安全性分析集） ............................................................................................................................. 107 表 26：至少中断一次、剂量减少或剂量减少速率的患者数量以及中断输注的次数（安全性分析集） ............................................................................. 108 表 27：每位患者的实际剂量、每位患者的累积剂量、平均剂量强度和方案剂量百分比（安全性分析集） ............................................................................................. 110 表 28：超过 1 名患者总体的伴随用药发生率按 WHO 治疗主组划分（安全性分析集）..................................................................................................... 112 表 29：伴随手术发生率（安全性分析集）...................................................................................... 114