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欧洲药学杂志
通过荧光分光光度法和紫外-可见分光光度法研究了三种已获批准的成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 抑制剂普纳替尼 (PON)、尼达尼布 (NIN) 和厄达替尼 (ERD) 以及实验药物 KP2692 与人血清白蛋白 (HSA) 和 α 1-酸性糖蛋白 (AGP) 的结合情况。此外，还详细研究了这四种分子的质子解离过程、亲脂性和荧光特性。FGFR 抑制剂在 pH 7.4（血液 pH 值）下主要以单质子化形式 (HL + ) 存在。在胃液 pH（pH 1 – 2）下存在质子化形式（+ 1 – + 3），这为药物提供了相对良好的水溶性。所有四种抑制剂在 pH 7.4 时均具有高度或极强的亲脂性（log D 7.4 ≥ 2.7）。在酸性 pH 2.0 下，PON 和 ERD 具有亲脂性，NIN 具有两亲性，而 KP2692 具有高度亲水性。这四种化合物均与 HSA 和 AGP 结合。发现 PON、KP2692 和 NIN 与白蛋白有中等程度的结合（log K ' = 4.5 – 4.7），而它们对 AGP 的亲和力大约高一个数量级（log K ' = 5.2 – 5.7）。ERD 对这两种蛋白质的亲和力都较大（log K ' HSA ≈ 5.2，log K ' AGP ≈ 7.0）。计算出的常数用于模拟生理和病理（急性期）条件下血浆中 FGFR 抑制剂的分布。病理条件下两种蛋白质的变化水平相互补偿 PON 和 NIN，因此游离药物分数不会发生显着变化。在 ERD 的情况下，较高的 AGP 水平明显降低了药物的游离可用分数。与临床药代动力学数据的比较表明，这里提出的溶液分布研究可以很好地预测癌症患者的病情。
癌症治疗期间酪氨酸激酶抑制剂的心血管毒性：TRPM7
受体酪氨酸激酶（RTKS）是一类跨越细胞表面受体的膜，通过膜传递细胞外信号，通过酪氨酸激酶（TKS）触发各种细胞内信号传导，并在癌症发育中起重要作用。靶向RTK的治疗方法，例如血管内皮生长因子受体（VEGFR），表皮生长因子受体（EGFR）和血小板衍生的生长因子受体（PDGFR）和TKS，例如C-SRC，ABL，JAK等TKS，可用于治疗人类罐头。尽管对延长生存期的癌症治疗有利，但这些酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和靶向RTK的单克隆抗体也伴有不良影响，包括心血管毒性。TKI诱导的心血管毒性的机制尚不清楚。 瞬态受体电位梅拉斯汀 - 子女7（TRPM7）是一种普遍表达的Chanzyme，由基于膜的离子通道和细胞内α-激酶组成。 trpm7是一个调节跨膜Mg 2 +和Ca 2 +的阳离子通道，并参与了心血管系统中的多种（病原）生理过程，有助于高血压，心脏纤维，心脏纤维传播，体外肿瘤和心律失常。 重要性，我们和其他人在不同的细胞类型中表现出TRPM7，RTK和TK信号传导之间的显着串扰，包括血管平滑肌细胞（VSMC），这可能是TKIS及其心血管菌有效之间的联系。TKI诱导的心血管毒性的机制尚不清楚。瞬态受体电位梅拉斯汀 - 子女7（TRPM7）是一种普遍表达的Chanzyme，由基于膜的离子通道和细胞内α-激酶组成。trpm7是一个调节跨膜Mg 2 +和Ca 2 +的阳离子通道，并参与了心血管系统中的多种（病原）生理过程，有助于高血压，心脏纤维，心脏纤维传播，体外肿瘤和心律失常。重要性，我们和其他人在不同的细胞类型中表现出TRPM7，RTK和TK信号传导之间的显着串扰，包括血管平滑肌细胞（VSMC），这可能是TKIS及其心血管菌有效之间的联系。在这篇综述中，我们总结了抗癌治疗期间RTK抑制剂（RTKI）和TKIS在心血管毒性中的影响，重点是TRPM7/mg 2 +作为RTKI/TKI诱导的心血管毒性的介体的潜在作用。我们还描述了TRPM7在癌症发育和心血管疾病中的重要作用，以及TRPM7与RTK之间的相互作用，为用RTKI/TKI治疗的癌症患者提供了有关心血管疾病的可能机制的见解。
ajp_20230736_重新思考精神分裂症的首次发作：识别发展过程中的收敛机制并走向预测
长期以来，精神分裂症的神经发育假说认为，传统上定义该疾病的主要精神病症状（最常出现在青春期晚期或成年早期）是大脑发育过程早期中断的晚期表现（1-3）。在过去的二十年里，两大研究机构的发现越来越支持这一假说，并开始确定精神分裂症更具体的致病过程以及未来精神病的早期标志。特别是，大规模的遗传学研究越来越多地将涉及突触信号传导和可塑性的基因与精神分裂症的发病机制联系起来，对精神病高危人群的研究表明，后来患上精神分裂症的人早在出现全面精神病症状之前，认知、社交、运动和神经生物学过程就已经发生了改变（详见 4、5）。平均而言，在后来患上精神病的个体中，认知和更广泛的社会心理功能障碍在整个发育过程中会逐渐增加，而且尽管阳性症状得到了成功治疗，但这些障碍通常仍会持续存在，从而导致与该疾病相关的慢性残疾 (6, 7)。这组研究还强调了在第一次精神病发作前几年内，个体临床症状的异质性和未分化性。总之，这些发现为关注早期干预措施铺平了道路，这些干预措施可以降低高危人群患上全面精神病的可能性。然而，随着人们越来越认识到导致精神病风险的具体遗传和环境因素往往因人而异，并且与其他疾病的风险重叠，未来研究的一个关键目标是明确哪些干预措施对谁最有效，以及如何优化疾病预测模型。
神经退行性疾病中突触密度的体内成像与正电子发射断层扫描：系统评价
正电子发射断层扫描（PET）与放射性示踪剂结合与突触囊泡糖蛋白2 a（SV2A）的结合，可以量化活着的人脑突触密度。评估突触密度损失的区域分布和严重程度将有助于我们对神经退行性萎缩之前的病理过程的理解。In this systematic review, we provide a discussion of in vivo SV2A PET imaging research for quantitative assessment of synaptic density in various dementia conditions: amnestic Mild Cognitive Impairment and Alzheimer ' s disease, Frontotemporal dementia, Progressive supranuclear palsy and Corticobasal degeneration, Parkinson ' s disease and Dementia with Lewy bodies, Huntington ' s疾病和脊椎没共济典礼。我们讨论了有关群体差异和临床认知相关性的主要发现，并探索SV2A PET与病理学的其他标志之间的关系。此外，我们谈到了健康衰老和放射性示意剂验证研究结果中的突触密度。在2018年至2023年之间在PubMed和Embase上确定了研究；最后一次于2023年7月3日搜索。总共包括36项研究，包括正常老化，21个临床研究和10项验证研究的5个研究。提取的研究特征是参与者的细节，方法论方面和关键发现。总而言之，关于体内SV2A PET的小但不断增长的文献揭示了各种神经退行性疾病之间突触密度损失的不同空间模式，这些模式与认知功能相关，支持SV2A PET成像的潜在作用，以进行不同的诊断。SV2A PET成像显示出对神经退行性疾病的病因的新见解，并作为突触密度还原的生物标志物的巨大希望。提出了针对未来突触密度研究的新方向，包括（a）临床前痴呆症患者同类群中的纵向成像，（b）突触密度损失到其他病情逻辑过程中的多模式映射，以及（c）监测治疗反应并在临床试验中评估药物效率。
基于外泌体的癌症疫苗用于预防肺癌
预防性癌症疫苗是减少肺部恶性肿瘤的一种有前途的方法。大多数正在开发的癌症疫苗通常需要强大的佐剂来增强免疫反应，因为疫苗中针对的大多数肿瘤抗原与“自身”抗原相同 (1)。然而，如果疫苗针对仅由肺癌呈现的多种“非自身”抗原，则肺癌疫苗的功效将显著提高 (2)。新出现的证据表明，肿瘤细胞和胚胎干细胞 (ESC) 具有共同的抗原，这些抗原被视为“非自身”抗原，因为它们不在正常成人组织中表达 (3,4)。基于恶性细胞和 ESC 之间的抗原相似性，研究人员开发了一种预防性肺癌疫苗，由辐照的完整小鼠 ESC 和表达免疫刺激佐剂粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 的小鼠成纤维细胞组成 (5)。为了证实 ESC 具有癌症预防能力，最近有两项研究表明，经辐射的诱导性多能干细胞 (iPSC) 与佐剂 CpG 一起可作为肿瘤疫苗，引发针对移植乳腺癌、间皮瘤、黑色素瘤和胰腺癌的抗肿瘤反应 (6,7)。尽管基于 ESC 或 iPSC 的疫苗有望引发抗肺癌免疫反应，但这种疫苗在人体应用方面有两个明显的挑战需要克服：首先，尽管经过辐射，但施用完整的 ESC 或 iPSC 会增加胚胎瘤/畸胎瘤形成的风险，以及由 ESC 或 iPSC 固有的致瘤性和免疫原性引起的自身免疫 (8)。此外，使用成纤维细胞作为佐剂 GM-CSF 的来源过于复杂。为了克服这些障碍，我们开发了一种替代预防性疫苗，该疫苗由小鼠 ESC 的外泌体组成，这些外泌体经过改造可产生 GM-CSF（ESC-exo/GM-CSF）。这种独立的、相对稳定的基于外泌体的疫苗可显著减缓或阻止皮下植入的肺癌肿瘤的生长 (9)。据报道，外泌体是从各种细胞类型中释放出来的小膜囊泡，可作为细胞间通讯的重要介质，并在许多（病理）生理过程（包括肿瘤发生）中发挥基本作用 (10)。外泌体已被改造为增强对癌症的免疫反应，可作为治疗药物或预防疫苗 (11,12)。作为细胞-
健康科学-生物医学和分子生物学
评估小组：健康科学 - 生物医学和分子生物学 研发单位：健康研究与创新研究所（i3S） 协调员：马里奥·阿道夫·蒙特罗·罗查·巴博萨 综合博士研究员：431 总体质量等级：优秀 评估标准评级 (A) 申请研发单位综合研究员的研发活动的质量、优点、相关性和国际化：5 (B) 综合研究员团队的优点：5 (C) 目标、战略、活动计划和组织的适当性：5 基础资金（2020-2023 年）：7038 K€ 建议的计划支持博士奖学金：21 计划资金：1915 K€，其中包括 5 个（3 个初级、2 个辅助）新博士研究员合同。理由、评论和建议 i3S 是一个年轻的研究中心，成立于 2015 年，由三个研发单位合并而成，即分子和细胞生物学研究所 (IBMC)、生物医学工程研究所 (INEB) 和波尔图大学病理学和分子免疫学研究所 (IPATIMUP)。小组赞扬该单位及其成功合并的方向，这创造了一个令人印象深刻的基础和应用生物医学研究中心，在国际最高水平上具有充分的竞争力，并拥有出色的运作模式。i3S 的科学结构包括三个主题线：癌症、宿主相互作用和反应以及神经生物学和神经系统疾病。这些研究领域涵盖分子和细胞生物学、遗传学、免疫学、病理学和生物工程学的研究，以促进我们对正常生理学中生命系统的分子和细胞基础及其病理状态下的偏差的理解，为开发新的诊断和治疗策略铺平道路。专家组完全支持这个促进跨学科和跨国界思维的现代科学组织，并建议反思加强计算生物学资源和专业知识，这可以巧妙地连接各种活动，并促进对基于（病理）生理现象的极其复杂的细胞和生物体调节回路的更深入理解。此外，专家组完全相信 i3S 的组织结构和运作，它支持上述科学组织。它赞赏该中心将在与大学结束持续讨论后于 2019 年成为法人实体。在与波尔图大学校长进行简短讨论后，专家组希望强调，波尔图大学和该地区通过这种卓越中心的存在而获得的声望应该转化为更强有力的支持，包括为研究人员提供职位。i3S 的科学非常出色，尽管团队之间不可避免地存在差异。除其他荣誉外，i3S 还获得了多项 ERC 资助，这说明其科研水平在国际上处于领先地位。小组对三个专题领域的出色简短介绍印象深刻。然而，团队表现的显著差异值得持续关注。在这方面，小组对定期监测团队表示赞赏（见下文）。i3S 的重大突破性发现包括细胞分裂与基因组（不）稳定性之间的功能联系、神经退行性疾病的机制以及对 T 细胞分化机制理解的进展。i3S 是遗传性弥漫性胃癌的国际参考中心，开发和进行基因诊断。后者的活动包括开发基因诊断工具。小组祝贺 i3S 制定了操作原则，该原则可供该部门的所有成员使用。这是 i3S 的一个独特功能，应该由该国所有主要研发部门采用。这些运作原则特别涉及由外部科学顾问委员会选出的外部专家每 4 年对所有团队进行一次科学评估、空间分配规则和作者身份的定义。事实上，小组指出，i3S 显然是唯一一个根据委员会的建议制定作者身份指导方针的单位