XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemPCNA
针对增殖细胞核抗原 (PCNA) 进行癌症治疗
增殖细胞核抗原 (PCNA) 是许多细胞过程中必不可少的支架蛋白。它最出名的作用是作为 DNA 复制过程中的 DNA 滑动夹和加工因子，这一点已被其他人广泛评论。然而，PCNA 的重要性不仅限于其在 DNA 复制、染色质重塑、DNA 修复和 DNA 损伤耐受 (DDT) 中的 DNA 相关功能，因为最近发现了 PCNA 在细胞溶胶中的新非典型作用。这些作用包括在调节免疫逃避、细胞凋亡、代谢和细胞信号传导中的作用。PCNA 的多种作用主要由其无数的蛋白质相互作用介导，其在细胞过程中的核心地位使 PCNA 成为有效的抗癌治疗靶点。PCNA 在所有细胞中表达，并在正常细胞稳态中起着至关重要的作用；因此，靶向 PCNA 的主要挑战是选择性地杀死癌细胞，同时避免对健康细胞产生不可接受的毒性。本章重点介绍 PCNA 与压力相关的作用，以及如何在癌症治疗中利用这些 PCNA 作用。
PCNA 的靶向降解优于化学计量抑制，导致程序性细胞死亡
靶向蛋白质降解已成为一种强大的技术 - 既是一种生物学工具，也可用于拓宽治疗性蛋白质组。作为探索这种方法对历史上难以攻克的靶标的工具，我们之前已经开发了“生物降解剂” - 靶向降解融合构建体，由与修饰的 E3 连接酶受体连接的微型蛋白质/肽组成。在此，我们通过对 Con1-SPOP 的详细研究深入了解了生物降解剂的效用和潜力，Con1-SPOP 是一种可快速降解潜在癌症靶标增殖细胞核抗原 (PCNA) 的生物降解剂。在各种环境中，活性生物降解剂 (Con1-SPOP) 在药理学上优于其化学计量（非降解）抑制剂等效物 (Con1-SPOP mut)。具体而言，除了在 2D 细胞培养和 3D 球体中具有更强的抗增殖作用外，PCNA 降解还独特地诱导了 DNA 损伤、细胞凋亡和坏死。在强力霉素 (Dox) 诱导下表达 Con1-SPOP 的稳定细胞系的整体蛋白质组学分析表明，有丝分裂受损和线粒体功能障碍是 PCNA 降解的直接后果，而化学计量抑制剂蛋白则未观察到这种影响。为了评估生物降解剂的治疗潜力，我们表明 Dox 诱导的 Con1-SPOP 在异种移植模型中实现了完全的肿瘤生长抑制。为了探索生物降解剂作为一种新型治疗方式的应用，合成了编码 Con1-SPOP 的修饰 mRNA 并将其封装到脂质纳米颗粒 (LNP) 中。该方法成功地在体外递送了 mRNA，以在应用后数小时内以纳摩尔效力耗尽内源性 PCNA。总体而言，我们的结果证明了生物降解剂作为生物工具的效用，并强调靶向降解是一种比化学计量抑制更有效的方法。最后，一旦体内递送和表达得到优化，生物降解剂就可能成为一种令人兴奋的治疗方式。
ATX-101 是一种靶向 PCNA 的肽，在人类胶质母细胞瘤小鼠模型中单独使用或与放射疗法联合使用均具有抗肿瘤功效
1 拉奎拉大学生物技术和应用临床科学系、放射肿瘤学部，意大利 67100 拉奎拉；giovanniluca.gravina@univaq.it 2 拉奎拉大学生物技术和应用临床科学系、放射生物学实验室，意大利 67100 拉奎拉；alecolapietro@gmail.com（AC）；mancio_1982@hotmail.com（AM）；alessandra.rossetti@graduateunivaq.it（AR） 3 拉奎拉大学生物技术和应用临床科学系、细胞病理学实验室，意大利 67100 拉奎拉；s.martellucci@sabinauniversitas.it 4 萨比纳大学生物医学和先进技术里蒂中心，意大利 02100 里蒂； vincenzo.mattei@uniroma1.it 5 意大利拉奎拉圣萨尔瓦托雷医院病理学部，67100；lventura@asl1abruzzo.it（LV）；mdifranco@asl1abruzzo.it（MDF） 6 意大利罗马大学放射学、肿瘤学和病理学系，00100 罗马，意大利；francesco.marampon@uniroma1.it 7 意大利拉奎拉大学生物技术和应用临床科学系、医学肿瘤学实验室，67100 拉奎拉，意大利； Leda.biordi@univaq.it 8 APIM Therapeutics A/S，N-7100 Rissa，挪威 9 挪威科技大学 (NTNU) 临床和分子医学系，N-7006 特隆赫姆，挪威 * 通讯作者：marit.otterlei@ntnu.no (MO)； claudio.festuccia@univaq.it (CF);电话：+47-92889422（密苏里）； +39-0862433585 (CF)
泛素化 PCNA 驱动 USP1 在癌症中的合成致死性 Antoine Simoneau、Justin L. Engel、Madhavi Bandi、Katherine Lazarides、Shangtao Liu、Samu
合成致死是一种遗传相互作用，指两个基因（但不是单独一个基因）丢失，会导致细胞死亡，并允许靶向疗法选择性地杀死肿瘤细胞，同时在很大程度上保护正常细胞。PARP 抑制剂获批用于治疗 BRCA1/2 突变癌症，这是合成致死概念的首个临床验证 (1)。鉴于 PARP 抑制剂的成功，人们对开发下一代合成致死癌症疗法产生了浓厚的兴趣。基于 CRISPR-Cas9 的功能基因组学的最新进展，加上对癌症遗传学知识的不断加深，正在加速针对癌症中新的遗传依赖性的靶向治疗。USP1 编码一种 785 个氨基酸的半胱氨酸蛋白酶，属于 USP 去泛素化酶家族 (2)。为了优化催化活性，USP1 与 UAF1 (2) 形成异二聚体复合物，UAF1 是一种含有 WD40 重复序列的蛋白质，也能刺激 USP46 和 USP12 (3)。 USP1 – UAF1 复合物使参与 DNA 损伤反应的几种底物去泛素化，包括单泛素化的 PCNA 和 FANCD2 (2, 4 – 6)。USP1 在跨损伤合成 (TLS) 和模板转换 (TS) DNA 损伤耐受过程中起着关键作用
DNA不匹配维修系统的生物化学 - 大阪医学和药物大学存储库
图1真核MMR的概述MUTS同源物识别不匹配的碱基对。 MUTSα识别错误和小安培碱基，而MUTSβ识别大型安培碱基。 MUTLα与MUTSα-不匹配复合物相互作用。 PCNA通过夹具装载机放置在双链DNA链的不连续部分中的DNA上。夹具形的PCNA在滑动夹具孔时移动。由于PCNA的结构具有极性（侧面和前部），因此PCNA在保持其极性的同时移动到DNA上，并与MUTLα相互作用。 PCNA的极性不同会激活MUTLα以仅裂解新生的链侧，从而导致不匹配两侧的划痕。核酸外切酶EXO 1去除含错误的区域，所得的间隙区域充满DNA聚合酶δ，一种复制的聚合酶。除大肠杆菌及其相关物种外，人们认为许多真正的细菌将以几乎相同的机制反应。但是，预计区分新链和旧链的机制将会有所不同。24）。一些古细菌具有真核MMR（可能是从真实细菌水平传播的）40），这是少数族裔，大多数具有完全不同的机制，称为内质系统41）。内体是一种与限制酶具有结构和功能相似性的酶，并且在不匹配的碱基对附近裂解了双链DNA的两个链。这种双链裂解预计将通过同源重组系统修复。使用同源重组系统的维修反应非常准确，这是有道理的，因为修复合成是使用另一个DNA分子（染色体）作为模板的同源区域进行的，因此无需区分旧链和新链。
鉴定芦荟的主要酚类化合物及其对糖尿病大鼠氧化应激下卵巢的保护作用Serdal kurt 1 *
摘要：该研究通过高性能液相色谱法（HPLC）方法研究了芦荟叶（AVL）的主要酚类化合物，其在链蛋白酶诱导的糖尿病大鼠的氧化应激下对卵巢的保护作用。该研究是针对对照（未经治疗的健康大鼠； C），糖尿病（未治疗的糖尿病大鼠； D）和糖尿病+ A. Vera治疗（用A. vera； D+ A）组进行的。d+A组被拟杆菌（300 mg/kg）的乙醇提取物14天。AVL的主要酚类化合物是绿原酸和鲁丁蛋白。与其他组相比，D组的丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高（p <0.01）。C组的碱性磷酸酶（ALP）和白蛋白水平分别低于其他组（P <0.01）。 与其他组相比，D组的，氧化应激指数（OSI）和总氧化剂状态水平增加，而卵巢组织和血液中总抗氧化剂状态水平降低（p <0.01）。 根据其他组（p <0.01），尿液和鼻卵泡计数减少，而胎毛卵泡计数增加（p <0.05）。 增殖细胞核抗原（PCNA）表达水平（P <0.01）和B细胞淋巴瘤-2-2-2相关-X-蛋白（BAX; P <0.01）和肿瘤坏死因子因子-Alpha（TNF-α）表达水平（P <0.05）分别降低并增加了D组的基团。 总而言之，用AVL治疗减少OSI，改善卵泡动力学，并在糖尿病大鼠中恢复BAX，TNF-α和PCNA表达。碱性磷酸酶（ALP）和白蛋白水平分别低于其他组（P <0.01）。，氧化应激指数（OSI）和总氧化剂状态水平增加，而卵巢组织和血液中总抗氧化剂状态水平降低（p <0.01）。尿液和鼻卵泡计数减少，而胎毛卵泡计数增加（p <0.05）。增殖细胞核抗原（PCNA）表达水平（P <0.01）和B细胞淋巴瘤-2-2-2相关-X-蛋白（BAX; P <0.01）和肿瘤坏死因子因子-Alpha（TNF-α）表达水平（P <0.05）分别降低并增加了D组的基团。总而言之，用AVL治疗减少OSI，改善卵泡动力学，并在糖尿病大鼠中恢复BAX，TNF-α和PCNA表达。
MLH1-PMS1核酸内切酶使用ATP将DNA不连续性作为链歧视信号来促进不匹配维修
图2。MLH1-PMS1的固有ATPase活性失去了PCNA刺激。（a）TLC ATPase分析测量了线性4.3 kb DNA上由MLH1-PMS1水解的ATP量。灰色条代表完整的线性4.3 kb DNA（n = 3），蓝色条代表了线性的4.3 kb DNA，具有4个单链断裂（n = 3）。底物。灰色和蓝色条带有对角线，代表了包含PCNA的实验（n = 3）。（b）灰色条代表在4.3 kb放松，无迹线的圆形DNA上水解的ATP百分比（n = 3），蓝色条代表圆形的4.3 kb DNA，其中包含4个迹线（n = 3）。4.3 kb PBR322。使用nt.bstnbi进行单链断裂。（c）MLH1-PMS1在完整DNA上与包含单链断裂的DNA的ATPase活性模型。
改善免疫抑制药物的毒性作用（他克莫司）
背景：克莫司引起的舌头有毒作用仍然是一个主要问题。因此，这项研究的目的是评估潜在的治疗性骨髓衍生的间充质干细胞（MSC）和富含血小板的血浆（PRP）对白化大鼠舌头的影响。材料和方法：将40个白化雄性大鼠分为四组。I组（对照组）未接受治疗。 II组每天接受他克莫司1 mg/kg/天的皮下注射30天。 第三组接受他克莫司30天，然后一次注射一次PRP。 第四组接受他克莫司30天，然后单次注射MSC。 在实验开始后60天后，在所有组中，大鼠均被疤痕。 用于演示胶原蛋白纤维，用马洛里三色片染色舌切片，并用苏木精和曙红染色以进行组织学分析。 在这项研究中使用了电子显微镜扫描，并使用抗PCNA初级抗体进行免疫组织化学检查舌头。 结果：他克莫司舌的舌头的组织学和免疫组织化学检查表现出较差的丝状乳头状，一些上皮细胞似乎用肥大的核退化，但是GR的舌头切片。 ii和gr。 与GR相比， IV显示了PCNA的明显舌头组织学结构改善和加强调节的表达。 II。 扫描电子显微镜支持这些结果。 关键字：克罗莫司； MSC； prp;舌毒性。I组（对照组）未接受治疗。II组每天接受他克莫司1 mg/kg/天的皮下注射30天。第三组接受他克莫司30天，然后一次注射一次PRP。第四组接受他克莫司30天，然后单次注射MSC。在实验开始后60天后，在所有组中，大鼠均被疤痕。用于演示胶原蛋白纤维，用马洛里三色片染色舌切片，并用苏木精和曙红染色以进行组织学分析。电子显微镜扫描，并使用抗PCNA初级抗体进行免疫组织化学检查舌头。结果：他克莫司舌的舌头的组织学和免疫组织化学检查表现出较差的丝状乳头状，一些上皮细胞似乎用肥大的核退化，但是GR的舌头切片。ii和gr。与GR相比， IV显示了PCNA的明显舌头组织学结构改善和加强调节的表达。 II。 扫描电子显微镜支持这些结果。 关键字：克罗莫司； MSC； prp;舌毒性。IV显示了PCNA的明显舌头组织学结构改善和加强调节的表达。II。 扫描电子显微镜支持这些结果。 关键字：克罗莫司； MSC； prp;舌毒性。II。扫描电子显微镜支持这些结果。关键字：克罗莫司； MSC； prp;舌毒性。结论：MSC和PRP在减少他克莫司施用对大鼠舌的毒性作用方面具有良好的影响，两种方法之间的差异无关。
针对癌症治疗的非癌基因成瘾
摘要：虽然下一代测序（NGS）和技术进步对于鉴定肿瘤发生的遗传核对纤维，新型靶蛋白和各种临床生物标志物很有用，但癌症仍然是全球健康的主要健康威胁。DNA复制，DNA损伤反应（DDR）和修复以及细胞周期调节仍然是靶向癌症疗法中必不可少的系统。尽管已知参与DDR的许多基因是肿瘤抑制基因，但癌细胞通常依赖并上瘾这些基因，使其成为出色的治疗靶标。在这篇综述中，与DNA复制，DDR，DNA修复，细胞周期调节有关的基因进行了参照肽或小分子抑制剂的讨论，这些抑制剂可能在癌症患者中被证明是治疗性的。此外，还检查了在这些途径中利用新型合成致死基因的潜力，从而为未来的疗法提供了新的靶标。特别是，我们评估TONSL作为靶向治疗的新基因的潜力。 尽管它是一种没有已知酶促活性的支架蛋白，但用于开发PCNA抑制剂的策略也可以用于靶向tonsl。 本综述总结了当前关于非癌基因成瘾的知识，以及合成杀伤力的利用，用于开发针对非依依性成瘾进行癌症治疗的新型抑制剂。特别是，我们评估TONSL作为靶向治疗的新基因的潜力。尽管它是一种没有已知酶促活性的支架蛋白，但用于开发PCNA抑制剂的策略也可以用于靶向tonsl。本综述总结了当前关于非癌基因成瘾的知识，以及合成杀伤力的利用，用于开发针对非依依性成瘾进行癌症治疗的新型抑制剂。
过度抑制NADPH氧化酶减少了鳍鱼的肝脏的伤口愈合
伤口愈合是一个复杂的过程，涉及可溶性介质，血细胞，细胞外基质和实质细胞，在手术或创伤性损伤后发生的反应中。本研究旨在研究使用ZFL（斑马鱼肝细胞）和罗非鱼部分肝切除术模型的伤口愈合所造成的损伤产生的ROS。在ZFL中，我们观察到，尽管过度抑制了NADPH活性，从而减少了伤口的愈合，但通过过氧化细胞外氧化氢对氧化应激进行了实验，这些氧化应恰好提出，以增加PCNA，BRDU和KI-67 HIM 67组织病理学修复反应。我们得出的结论是，DPI对NADPH氧化酶的介入可以减少细胞甚至在损伤后愈合进展中的组织。©2014 Elsevier Ltd.保留所有权利。