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针对增殖细胞核抗原 (PCNA) 进行癌症治疗
增殖细胞核抗原 (PCNA) 是许多细胞过程中必不可少的支架蛋白。它最出名的作用是作为 DNA 复制过程中的 DNA 滑动夹和加工因子，这一点已被其他人广泛评论。然而，PCNA 的重要性不仅限于其在 DNA 复制、染色质重塑、DNA 修复和 DNA 损伤耐受 (DDT) 中的 DNA 相关功能，因为最近发现了 PCNA 在细胞溶胶中的新非典型作用。这些作用包括在调节免疫逃避、细胞凋亡、代谢和细胞信号传导中的作用。PCNA 的多种作用主要由其无数的蛋白质相互作用介导，其在细胞过程中的核心地位使 PCNA 成为有效的抗癌治疗靶点。PCNA 在所有细胞中表达，并在正常细胞稳态中起着至关重要的作用；因此，靶向 PCNA 的主要挑战是选择性地杀死癌细胞，同时避免对健康细胞产生不可接受的毒性。本章重点介绍 PCNA 与压力相关的作用，以及如何在癌症治疗中利用这些 PCNA 作用。
泛素化 PCNA 驱动 USP1 在癌症中的合成致死性 Antoine Simoneau、Justin L. Engel、Madhavi Bandi、Katherine Lazarides、Shangtao Liu、Samu
合成致死是一种遗传相互作用，指两个基因（但不是单独一个基因）丢失，会导致细胞死亡，并允许靶向疗法选择性地杀死肿瘤细胞，同时在很大程度上保护正常细胞。PARP 抑制剂获批用于治疗 BRCA1/2 突变癌症，这是合成致死概念的首个临床验证 (1)。鉴于 PARP 抑制剂的成功，人们对开发下一代合成致死癌症疗法产生了浓厚的兴趣。基于 CRISPR-Cas9 的功能基因组学的最新进展，加上对癌症遗传学知识的不断加深，正在加速针对癌症中新的遗传依赖性的靶向治疗。USP1 编码一种 785 个氨基酸的半胱氨酸蛋白酶，属于 USP 去泛素化酶家族 (2)。为了优化催化活性，USP1 与 UAF1 (2) 形成异二聚体复合物，UAF1 是一种含有 WD40 重复序列的蛋白质，也能刺激 USP46 和 USP12 (3)。 USP1 – UAF1 复合物使参与 DNA 损伤反应的几种底物去泛素化，包括单泛素化的 PCNA 和 FANCD2 (2, 4 – 6)。USP1 在跨损伤合成 (TLS) 和模板转换 (TS) DNA 损伤耐受过程中起着关键作用
PCNA 的靶向降解优于化学计量抑制，导致程序性细胞死亡
靶向蛋白质降解已成为一种强大的技术 - 既是一种生物学工具，也可用于拓宽治疗性蛋白质组。作为探索这种方法对历史上难以攻克的靶标的工具，我们之前已经开发了“生物降解剂” - 靶向降解融合构建体，由与修饰的 E3 连接酶受体连接的微型蛋白质/肽组成。在此，我们通过对 Con1-SPOP 的详细研究深入了解了生物降解剂的效用和潜力，Con1-SPOP 是一种可快速降解潜在癌症靶标增殖细胞核抗原 (PCNA) 的生物降解剂。在各种环境中，活性生物降解剂 (Con1-SPOP) 在药理学上优于其化学计量（非降解）抑制剂等效物 (Con1-SPOP mut)。具体而言，除了在 2D 细胞培养和 3D 球体中具有更强的抗增殖作用外，PCNA 降解还独特地诱导了 DNA 损伤、细胞凋亡和坏死。在强力霉素 (Dox) 诱导下表达 Con1-SPOP 的稳定细胞系的整体蛋白质组学分析表明，有丝分裂受损和线粒体功能障碍是 PCNA 降解的直接后果，而化学计量抑制剂蛋白则未观察到这种影响。为了评估生物降解剂的治疗潜力，我们表明 Dox 诱导的 Con1-SPOP 在异种移植模型中实现了完全的肿瘤生长抑制。为了探索生物降解剂作为一种新型治疗方式的应用，合成了编码 Con1-SPOP 的修饰 mRNA 并将其封装到脂质纳米颗粒 (LNP) 中。该方法成功地在体外递送了 mRNA，以在应用后数小时内以纳摩尔效力耗尽内源性 PCNA。总体而言，我们的结果证明了生物降解剂作为生物工具的效用，并强调靶向降解是一种比化学计量抑制更有效的方法。最后，一旦体内递送和表达得到优化，生物降解剂就可能成为一种令人兴奋的治疗方式。
ATX-101 是一种靶向 PCNA 的肽，在人类胶质母细胞瘤小鼠模型中单独使用或与放射疗法联合使用均具有抗肿瘤功效
1 拉奎拉大学生物技术和应用临床科学系、放射肿瘤学部，意大利 67100 拉奎拉；giovanniluca.gravina@univaq.it 2 拉奎拉大学生物技术和应用临床科学系、放射生物学实验室，意大利 67100 拉奎拉；alecolapietro@gmail.com（AC）；mancio_1982@hotmail.com（AM）；alessandra.rossetti@graduateunivaq.it（AR） 3 拉奎拉大学生物技术和应用临床科学系、细胞病理学实验室，意大利 67100 拉奎拉；s.martellucci@sabinauniversitas.it 4 萨比纳大学生物医学和先进技术里蒂中心，意大利 02100 里蒂； vincenzo.mattei@uniroma1.it 5 意大利拉奎拉圣萨尔瓦托雷医院病理学部，67100；lventura@asl1abruzzo.it（LV）；mdifranco@asl1abruzzo.it（MDF） 6 意大利罗马大学放射学、肿瘤学和病理学系，00100 罗马，意大利；francesco.marampon@uniroma1.it 7 意大利拉奎拉大学生物技术和应用临床科学系、医学肿瘤学实验室，67100 拉奎拉，意大利； Leda.biordi@univaq.it 8 APIM Therapeutics A/S，N-7100 Rissa，挪威 9 挪威科技大学 (NTNU) 临床和分子医学系，N-7006 特隆赫姆，挪威 * 通讯作者：marit.otterlei@ntnu.no (MO)； claudio.festuccia@univaq.it (CF);电话：+47-92889422（密苏里）； +39-0862433585 (CF)