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2025; 16（6）：2026-2040。 doi：10.7150/jca.104472研究论文识别轮毂基因的诊断和预后三重阴性乳房C
简介：三阴性乳腺癌（TNBC）的特征是没有雌激素受体（ER），孕酮受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达。它具有高度侵入性和侵略性，使其成为预后最差的乳腺癌的亚型。目前，全身化疗是主要的治疗选择，但靶向疗法仍然无法使用。因此，迫切需要确定新型的生物标志物来早期诊断和治疗TNBC。方法：我们对转录组和甲基化数据进行了综合分析，以鉴定甲基化调节的差异表达基因（MDEGS）。基因本体论（GO）分析，基因和基因组（KEGG）途径分析的京都百科全书，以及蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络分析，以研究HUB基因对TNBC诊断和预后的影响。随后，使用逆转录定量PCR（RT-QPCR）和定量甲基化特异性PCR（QMSP），在TNBC细胞系MDA-MB-231和正常乳腺上皮细胞系MCF-10A中验证了关键基因的表达水平和DNA甲基化模式。结果：通过转录组分析积分分析确定了98个上调和87个下调基因。通过融合甲基化数据，我们进一步鉴定了22种具有高甲基化表达（甲基甲基甲基化）和32个基因，而高甲基化表达较低（高甲基化）。Kaplan-Meier生存分析表明，KIF11，CCNB1和PLK1与TNBC中较高的危险比（HR> 1，p <0.05）相关。低位级主要参与核分裂，细胞器裂变，纺锤体形成，染色体和动孔发育以及蛋白质结合。KEGG途径分析表明，这些基因富含孕酮介导的卵母细胞成熟，细胞周期调节和卵母细胞减数分裂。超高与细胞增殖，激素反应，疼痛，细胞外基质组成以及与硫化合物，肝素和糖胺聚糖的结合有关。PPI网络分析确定了七个中心基因-EXO1，KIF11，FOXM1，CENPF，CCNB1，PLK1和KIF23 - 它们在TNBC组织中都显着过表达并彼此正相关（p <0.05）。接收器的工作特性曲线分析表明，曲线下的面积（AUC）的所有七个基因都超过0.9（p <0.05），表明诊断潜力很强。体外验证实验表明，与MCF-10A细胞相比，MDA-MB-231细胞表现出较高的KIF11，CCNB1和PLK1的mRNA表达水平，而其DNA甲基化水平较低。结论：这项研究确定了七个少量级，包括EXO1，KIF11，FOXM1，CENPF，CCNB1，PLK1和KIF23，它们参与了细胞周期和有丝分裂过程的调节，并且具有TNBC的诊断生物标志物的重要性。值得注意的是，KIF11，CCNB1和PLK1的表达升高与TNBC患者的预后不良有关。这些发现有助于提高对表观遗传学分子机制的理解
通过靶向甲戊酸途径来克服PLK1抑制剂耐药性，以损害大肠癌中的AXL扭曲轴
当今更广泛的环境（LIBS）被认为是许多当前和有前途的应用，例如运输电气化或可再生能源存储的电池技术。尽管Libs的表现良好，但由于锂（LI）的天然丰富性相对较低，并且在全球范围内的地理上不平坦，因此他们有望面临资源供应链挑战。转向完全非LI可充电电池可能会打开克服此类挑战的有效方式。可充电镁电池（RMB）构成了这种有前途的，替代的非LI储能系统的范式例子，此前是全球研究团队的开创性效果和突破之后。在可充电电池中使用金属MG阳极的潜力在能量密度，成本，安全性，可持续性和降低材料供应风险方面具有重要优势，这是由于MG的自然丰富性而引起的。尽管RMB文献取得了重要进展，但所有报告的研究仍然仅限于实验室量表和硬币核算构型，在这些研究中，RMB的许多实际和工业方面都被忽略了。在这种情况下，小袋单元格配置是优化组件的更好平台，它代表了迈向应用程序电池电池设计的关键步骤。在本文中，我们介绍了最有前途的材料和细胞成分，用于开发具有竞争性能的高TRL RMB。突出显示了可能的晚期RMB化学的可行性和巨大的潜在潜力。概述了可以达到最高160 W H Kg 1的能量密度的成熟RMB的路线图。
加的夫肿瘤价格超额认购4000万美元的承销注册
SAN DIEGO, December 10, 2024 – Cardiff Oncology, Inc. (Nasdaq: CRDF) (“Cardiff Oncology” or the “Company”), a clinical-stage biotechnology company leveraging PLK1 inhibition to develop novel therapies across a range of cancers, today announced the pricing of an underwritten offering of 15,384,619 shares of its common stock at an offering price of在扣除承保折扣和佣金之前，每股2.60美元。公司提供的所有普通股。融资包括来自新的共同基金和医疗保健专门投资者的参与，以及现有投资者的支持。总收入将向公司付款，然后扣除承保折扣，佣金和提供费用，预计将约为4000万美元。预计将在2024年12月11日左右关闭，但要满足习惯关闭条件。该公司打算从该产品中使用净收益来为Onvansertib的临床费用提供一线RAS-RAS-突变的转移性结直肠癌（MCRC）以及营运资金和其他一般公司目的。TD Cowen担任产品的首席书籍。威廉·布莱尔（William Blair）也担任H.C.簿记员Wainwright＆Co。担任首席经理，Craig-Hallum担任该产品的联合经理。根据先前提交给美国证券交易委员会（“ SEC”）的S-3表格的货架注册声明，该产品是由SEC宣布的，并于2022年4月25日宣布有效的。招股说明书补充剂以及与SEC有关的招股说明书和陪同的招股说明书。可以通过（855）495-9846的电话或通过电子邮件td.ecm_preppectus@tdsecurities.com与TDD Securities（USA）LLC联系，纽约纽约市范德比尔特大街10017号，纽约10017，纽约10017，纽约，纽约10017，通过联系TD Securities（USA）有限责任公司，可以获得可获得的副本副本和随附的招股说明书。 本新闻稿不得构成出售或征求购买要约的要约，也不应在任何司法管辖区出售这些证券，在该司法管辖区中，根据该州或管辖权的证券法，此类要约，招标或出售将是非法的。 关于加的夫肿瘤学，Inc。的Cardiff肿瘤学是一家临床阶段生物技术公司，利用PLK1抑制（一种经过良好验证的肿瘤药物靶标）来开发各种癌症的新型疗法。 The Company's lead asset is onvansertib, a PLK1 inhibitor being evaluated in combination with standard-of-care (SoC) therapeutics in clinical programs targeting indications such as RAS-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC) and metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC), as well as in investigator-initiated trials in small cell lung cancer (SCLC) and三重阴性乳腺癌（TNBC）。可以获得可获得的副本副本和随附的招股说明书。本新闻稿不得构成出售或征求购买要约的要约，也不应在任何司法管辖区出售这些证券，在该司法管辖区中，根据该州或管辖权的证券法，此类要约，招标或出售将是非法的。关于加的夫肿瘤学，Inc。的Cardiff肿瘤学是一家临床阶段生物技术公司，利用PLK1抑制（一种经过良好验证的肿瘤药物靶标）来开发各种癌症的新型疗法。The Company's lead asset is onvansertib, a PLK1 inhibitor being evaluated in combination with standard-of-care (SoC) therapeutics in clinical programs targeting indications such as RAS-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC) and metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC), as well as in investigator-initiated trials in small cell lung cancer (SCLC) and三重阴性乳腺癌（TNBC）。
BI6727 是一种 polo 样激酶 1 抑制剂，可与吉非替尼协同作用，通过 G2/M 阻滞机制抑制肝细胞癌细胞
肝细胞癌 (HCC) 是癌症死亡的第二大原因，这表明迫切需要有效的干预药物或策略来对抗 HCC。在本研究中，我们首先发现吉非替尼（一种 EGFR 抑制剂）和 BI 6727（一种 pol o 样激酶 1 (PLK1) 抑制剂）的组合可以显著抑制 HCC 细胞的细胞增殖，从而减弱 HCC 细胞对吉非替尼的获得性耐药性。有趣的是，我们的结果表明吉非替尼与 BI6727 组合的抗肿瘤作用与 G2/M 停滞有关。此外，进一步的研究表明，BI6727 可以通过泛素化依赖性途径下调细胞分裂周期 25C (Cdc25C) 的蛋白水平，随后诱导 G2/M 停滞。此外，在吉非替尼与BI6727联合使用时，HCC细胞中两个关键的检查点蛋白毛细血管扩张性共济失调突变(p-ATM)/ ATM和Rad-3相关(p-ATR)以及DNA损伤的另一个标志性磷酸化H2AX (γ-H2AX)受到正向调节。这些结果表明联合治疗诱导的G2/M停滞与DNA损伤密切相关。总之，本研究发现吉非替尼与BI6727协同作用可以显著促进DNA损伤并克服HCC细胞对吉非替尼的获得性耐药性。我们的研究为EGFR抑制剂和PLK1抑制剂联合用于HCC的临床治疗提供了一种有希望的方法。
使用光激活正确位置的处理
理论上简单但在实践中很复杂的解决方案只能在需要的位置激活药物。然而，这项具有挑战性的研究任务将使在特定位置的生物体中激活或灭活蛋白质，以更好地了解其功能。‘一切都从这个方法论问题开始，''回忆说，Unige医学学院细胞生理学和代谢系教授莫妮卡（Monica Gotta）与科学学院的有机化学系教授尼古拉斯·温辛斯格（Nicolas Winsinger）启动并协调了这项研究。‘我们正在寻找一种抑制细胞分裂蛋白质PLK1蛋白（何时何地）的蛋白质的方法，以更好地理解其在生物体发展中的功能”。
科学期刊
我们设计了一种独特的纳米胶囊，可高效地将单个 CRISPR-Cas9 封装、非侵入性脑递送和肿瘤细胞靶向，为胶质母细胞瘤基因治疗提供了一种有效且安全的策略。我们的 CRISPR-Cas9 纳米胶囊可以通过将单个 Cas9/sgRNA 复合物封装在谷胱甘肽敏感聚合物外壳中来简单制造，该外壳包含双重作用配体，可促进 BBB 渗透、肿瘤细胞靶向和 Cas9/sgRNA 选择性释放。我们的封装纳米胶囊显示出有希望的胶质母细胞瘤组织靶向性，导致脑肿瘤中 PLK1 基因编辑效率高（高达 38.1%），高危组织中的脱靶基因编辑可忽略不计（不到 0.5%）。使用纳米胶囊治疗可延长中位生存期（68 天，而无功能性 sgRNA 治疗的小鼠为 24 天）。因此，我们的新 CRISPR-Cas9 递送系统解决了各种递送挑战，以展示基因编辑 Cas9 核糖核蛋白的安全和肿瘤特异性递送，从而改善胶质母细胞瘤治疗，这可能对其他脑部疾病具有治疗用途。
癌症的灯光和阴影多目标抑制剂Rigosertib（ON-01910.NA）
摘要：Rigosertib（ON-01910.NA）是新型合成苄基苯乙酸酯家族的小分子成员。目前正在进行几种骨髓增生综合征和白血病的III期临床试验中，因此接近临床翻译。缺乏对其作用机理的理解，阻碍了Rigosertib的临床进展，因为它目前被认为是多目标抑制剂。rigosertib首先被描述为有丝分裂主调节蛋白酶样激酶1（PLK1）的抑制剂。近年来，一些研究表明，rigosertib也可能与PI3K/AKT途径相互作用，充当RAS-RAF结合模拟物（改变RAS信号途径），作为微管稳定剂，或作为压力诱导的磷酸化循环液的激活剂，最终具有磷酸化的磷酸化和磷酸化的磷酸化。了解Rigosertib的作用机理具有值得探索的潜在临床意义，因为它可能有助于调整癌症疗法并改善患者的结局。
化学探针
468081000 Alectinib Alk 1256580-46-7 100 mg 467951000 AZ191 DYRK1B 1594092-37-1 100 mg 467941000 bafetinib bcr-bcr-bcr-abl， BI-2536 PLK1，PLK2，PLK3 755038-02-9 100 mg 467971000 BIX-02188 MAP2K5 334949-59-59-6 100 MG 468111000 BLU9931 FGFR4 1538604-68-0 100 mg 467981000 CFI-400945 PLK4 1338806-73-7 100毫克-673451PDGFRß343787-29-1100 mg 468181000 filgotinib jak1 1206161-97-8 100 mg 468021000 gne791000 lrrk2 1351761-8 100 mg 100 mg 100 mg 468191000 GNF-5 BCR-ABL 778277-15-9 100 mg 468201000 GSK481 RIPK1 1622849-58-4 100 mg 468211000 GSK583 RIPK2 34-7 100 mg 468261000 P505-15 SYK 1370261-96-3 100 mg 468271000 SCH772984 MAPK1，MAPK3 942183-80-4 100 MG 468061000 SPEBRUTINIB BTK 1202757-89-8 100 毫克 467881000 UNC2025 MERTK，FLT3 1429881-91-3 100 毫克 467891000 VE-821 ATR 1232410-49-9 100 毫克
血脑屏障 - 渗透单一cRISPR-CAS9纳米胶囊，可有效且安全的胶质母细胞瘤基因疗法
我们设计了一种独特的纳米胶囊，用于有效的单个CRISPR-CAS9胶囊，无创脑递送和肿瘤细胞靶向，这表明了胶质母细胞瘤基因治疗的有效且安全的策略。我们的CRISPR-CAS9纳米胶囊可以通过将单个Cas9/sgrna络合物封装在谷胱甘肽敏感的聚合物壳中，从而融合了双效性配体，从而有助于BBB渗透，肿瘤细胞靶向，以及Cas9/sgrna选择性释放。我们封装的纳米胶囊证明了有希望的胶质母细胞瘤组织靶向，导致脑肿瘤（高达38.1％）的高PLK1基因编辑效率，而高风险组织中的靶向基因编辑可忽略不计（小于0.5％）。用纳米胶囊治疗中位生存时间（在非功能性SGRNA处理的小鼠中为68天对24天）。我们的新的CRISPR-CAS9输送系统解决了各种挑战，以证明基因编辑Cas9核糖核蛋白的安全和肿瘤特异性递送，以改善胶质母细胞瘤治疗，这可能在其他脑部疾病中有可能有用。
polo样激酶1抑制剂
转移性结直肠癌是一种令人沮丧的疾病，因为尽管对化学疗法和靶向疗法[抗血管内皮生长因子（抗VEGF）（抗VEGF）和抗皮肤生长因子受体（抗EGFR）]，但耐药性迅速出现并变得普遍。因此，二线疗法和贝伐单抗的二线治疗在一线治疗方面进展的RAS突变转移性结直肠癌患者的功效差，根据先前的bevacizumab曝光（1,1,2,2），反应率在10％至15％，无进展生存率（PFSS）范围为6至7个月。化学疗法和贝伐单抗耐药性的机制尚不清楚，因此没有用于晚期结直肠癌的定制二线治疗策略。The key players linked to chemotherapy resistance in advanced colorectal cancer include oxidative phosphorylation (OXPHOS), a main metabolic program in cancer (3), glucose-6-phosphate dehydrogenase, a critical enzyme in the antioxidant-generating pentose phosphate pathway (PPP) (4), and polo-like kinase-1 (PLK1) (5), an enzyme主要与细胞周期调节有关。这些关键的肿瘤途径如何参与获得的抗药性