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1 PP2A 抑制指示剪接体磷酸化……
。CC-BY 4.0 国际许可，根据 提供（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2023 年 7 月 13 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.07.12.548685 doi：bioRxiv 预印本
1 PP2A 调节可克服多药耐药性...
尽管对 CLL 治疗有效（1, 2），但大多数缓解是不完全的。此外，大多数患者（包括那些经历完全临床缓解的患者）都表现出耐药性、持续存在的癌细胞，可通过先进的分子技术检测到（3）。从头耐药癌细胞（即在开始治疗前发现）是复发的潜在来源（4）。持续显示无法检测到的持续性癌细胞（即微小残留病阴性）的患者经常会获得良好的长期治疗结果（1, 5, 6）。证据表明，体内微环境相互作用激活了 CLL 细胞对 VEN 的抗凋亡机制。这种抗性被认为发生在淋巴结 (LN) 微环境（“保护性微环境”）中，CLL 细胞在此遇到促存活信号，最近的数据与这一观察结果一致（1, 2, 4）。已知使用伊布替尼 (IBR) 治疗可从部分患者的保护性淋巴结中清除 CLL 细胞 (7–9)。我们和其他研究人员已在 CLL 或 MCL 患者中测试了 IBR 与 VEN 的联合治疗，以利用 IBR 诱导的淋巴细胞增多症在体内产生的治疗脆弱性 (10–14)，以及这些药物在体外的协同作用 (15–17)。尽管临床数据显示，这种联合治疗在大多数 CLL 或
靶向PP2A/SET相互作用的细胞穿透和干扰肽的抗肿瘤作用
肿瘤细胞系：经过适当的同步化后，将标记为 TN60-UNLP-C3H/S 的 C3H/S 乳腺腺癌移植到每只动物的侧腹皮下组织中。这是一种乳腺癌，于 2003 年 1 月在 16 个月大的 C3HS 小鼠中自发产生，目前已传代 131 次。从宏观上看，这是一种边界清晰的肿瘤，呈淡黄色，具有弹性。从形态学上看，它被归类为实体肿瘤，包裹着中等到大尺寸的细胞、具有明显核仁的泡状核、稀少的嗜碱性细胞质和丰富的有丝分裂和凋亡形式。它被认为是一种侵袭性肿瘤，在 37 天后溃烂，平均在第 40 天导致受影响的标本死亡。每只小鼠侧腹皮下注射的肿瘤剂量为4×10 5 个细胞。
sephin1通过抑制pp2a全酶的形成来抑制ER应力诱导的细胞死亡
sephin1被发现为蛋白质磷酸酶抑制剂，其对神经退行性疾病的有效性已得到证实。有关于用蛋白质磷酸酶1调节亚基15 a抑制pp1全酶对EIF2α去磷酸化的抑制作用的报道。在本研究中，我们发现Sephin1在用衣霉素施用的ER应激模型中显着抑制了肾小管细胞死亡。CHOP在ER应力诱导的细胞死亡途径中起着核心作用，需要核易位作为转录因子，以增加与细胞死亡相关基因的表达。sephin1明显抑制了CHOP的核易位。为了阐明Sephin1细胞死亡抑制作用的分子机制，我们使用了与衣霉素的ER应激下的人类肾小管上皮细胞。sephin1通过在Ser30处促进磷酸化来降低细胞内切碎水平，从而导致UPS蛋白质降解。磷酸化的CHOP是由Thr172磷酸化活化的AMPK产生的，而Sephin1增加了磷酸化的AMPK。磷酸化的AMPK被PP2A通过其THR172的去磷酸化而灭活，而Sephin1抑制了PP2A Holoenzyme与PP2A亚基B同工型的形成。这些结果表明，在该实验系统中，抑制PP2A全酶形成是Sephin1的分子靶标。
B55α/PP2A 限制血管重塑过程中的内皮细胞凋亡：杀死病理血管的补充方法？
摘要 原理：内皮细胞 (EC) 如何迁移和形成未成熟血管丛已被广泛研究。然而，血管重塑的潜在机制仍不甚明了。更好地了解这些过程可能导致设计与当前血管生成抑制剂互补的新型治疗策略。 目的：从我们之前观察到的 PP2A 磷酸酶调节 HIF/PHD2 构成的氧气机制开始，我们假设该轴可能在血管形成、组织灌注和氧气恢复过程中发挥重要作用。 方法和结果：我们发现调节性 PP2A-磷酸酶亚基 B55 处于血管修剪和血管成熟的十字路口。具有高 B55 的血管将抵抗细胞应激条件并蓬勃发展以实现稳定和成熟。当 B55 受到抑制时，EC 无法应对细胞应激并发生细胞凋亡，导致新生血管大量修剪。从机制上讲，我们发现 B55 /PP2A 复合物可抑制 PHD2 活性，以 HIF 依赖的方式促进 EC 存活，此外还可使 p38 去磷酸化，从而保护 EC 免受细胞应激（例如在血流开始时）的影响。在肿瘤中，EC 特异性 B55 缺陷可诱导未成熟样肿瘤血管修剪，从而导致肿瘤生长和转移延迟，而不会影响非病理性血管。持续全身性施用泛 PP2A 抑制剂可破坏体内血管网络形成和肿瘤进展，而不会对 B55 缺陷型血管产生额外影响。结论：我们的数据强调了 B55 /PP2A 磷酸酶复合物在血管重塑中的独特作用，并建议使用 PP2A 抑制剂作为强效抗血管生成药物，专门针对新生血管，其作用方式与 VEGF(R) 靶向疗法互补。关键词：血管生成、B55 /PP2A 磷酸酶、发展、肿瘤进展、细胞凋亡、转基因模型、肿瘤、细胞凋亡。
用lomitapide靶向PP2A，通过激活AMPK/Beclin1介导的自噬
标题页机器人手臂控制系统基于脑肌肉混合信号Li-Wei Cheng出生于1989年，目前是北京邮政与电信大学的现代邮政自动化学院的博士候选人。他于2017年获得了北京邮政与电信大学的机械工程硕士学位。他的研究兴趣包括机器学习，EEG信号处理，BCI和机器人技术。电子邮件：clw1016@sina.com Duan-Lil Li出生于1974年，目前是北京邮政与电信大学的教授。 她于2003年获得了中国北京大学的博士学位。 她的研究兴趣包括机制和机器人技术。 电子邮件：liduanling@163.com锣jing Yu，出生于1966年，目前是中国北京航空航天测量和控制技术公司的教授。 他于1991年获得了中国北京大学的导航指导和控制硕士学位。。 他的研究兴趣包括测量和控制技术，BCI，智能机器人，预后和健康管理。 电子邮件：casicygj@163.com Zhong-hai Zhang出生于1971年，目前是中国北京航空航天测量和控制技术公司的教授。 2014年，他获得了北京邮政与电信大学的机械工程博士学位。。 他的研究兴趣包括机制和机器人技术。 电子邮件：zhzhonghai@sina.com shu-yue yu，出生于1993年，目前是中国北京航空航天测量与控制技术公司有限公司的工程师。电子邮件：clw1016@sina.com Duan-Lil Li出生于1974年，目前是北京邮政与电信大学的教授。她于2003年获得了中国北京大学的博士学位。她的研究兴趣包括机制和机器人技术。电子邮件：liduanling@163.com锣jing Yu，出生于1966年，目前是中国北京航空航天测量和控制技术公司的教授。 他于1991年获得了中国北京大学的导航指导和控制硕士学位。。 他的研究兴趣包括测量和控制技术，BCI，智能机器人，预后和健康管理。 电子邮件：casicygj@163.com Zhong-hai Zhang出生于1971年，目前是中国北京航空航天测量和控制技术公司的教授。 2014年，他获得了北京邮政与电信大学的机械工程博士学位。。 他的研究兴趣包括机制和机器人技术。 电子邮件：zhzhonghai@sina.com shu-yue yu，出生于1993年，目前是中国北京航空航天测量与控制技术公司有限公司的工程师。电子邮件：liduanling@163.com锣jing Yu，出生于1966年，目前是中国北京航空航天测量和控制技术公司的教授。他于1991年获得了中国北京大学的导航指导和控制硕士学位。他的研究兴趣包括测量和控制技术，BCI，智能机器人，预后和健康管理。电子邮件：casicygj@163.com Zhong-hai Zhang出生于1971年，目前是中国北京航空航天测量和控制技术公司的教授。 2014年，他获得了北京邮政与电信大学的机械工程博士学位。。 他的研究兴趣包括机制和机器人技术。 电子邮件：zhzhonghai@sina.com shu-yue yu，出生于1993年，目前是中国北京航空航天测量与控制技术公司有限公司的工程师。电子邮件：casicygj@163.com Zhong-hai Zhang出生于1971年，目前是中国北京航空航天测量和控制技术公司的教授。2014年，他获得了北京邮政与电信大学的机械工程博士学位。他的研究兴趣包括机制和机器人技术。电子邮件：zhzhonghai@sina.com shu-yue yu，出生于1993年，目前是中国北京航空航天测量与控制技术公司有限公司的工程师。她于2019年获得了北京邮政与电信大学的控制科学和工程硕士学位。她的研究兴趣包括机器人技术和BCI。电子邮件：ysy_ivy@163.com通讯作者：li-wei cheng电子邮件：clw1016@sina.com
妇女的健康状况状态行政补品（2024财年）
3 P20 GM121316-07S1 NIGMS COBRE/靶向子宫内膜癌，带有PP2A Lewis的新型小分子调节剂，Robert E Black，Nebraska大学医学中心$ 307,000
恢复腹侧的GABAB受体表达...
反复暴露于诸如甲基苯丙胺（METH）之类的精神刺激剂中，会在中皮质上的多巴胺系统中诱导神经元适应性，包括腹侧对段区域（VTA）。这些变化导致持续增强的神经元活性，导致多巴胺释放和上瘾的表型增加。在VTA中，GABA B受体介导的神经元抑制作用似乎降低了该系统中多巴胺能活性的一个因素。通过蛋白质磷酸酶2a（PP2A）的GABA B 2亚基的丝氨酸783（Ser783）的去磷酸化似乎触发了精神刺激剂成瘾的啮齿动物中的下调GABA B受体。因此，防止使用干扰肽的GABA B受体与PP2A的相互作用是恢复GABA B受体介导的神经元抑制的有前途的策略。我们以前已经开发了一种干扰肽（PP2A-PEP），该肽抑制了GABA B受体/PP2A相互作用，从而在病理条件下恢复受体表达。在这里，我们检验了以下假设：在甲基化小鼠的VTA中恢复GABA B受体表达减少了成瘾的表型。我们发现，在VTA和伏隔核中，GABA B受体的表达显着降低，但在甲基化小鼠的海马和体感皮层中没有显着降低。将PP2A-PEP输注到甲基化小鼠的VTA中，在VTA中恢复了GABA B受体表达，并抑制了甲基甲基诱导的运动敏化，如开放式测试中所评估的那样。此外，在有条件的位置偏好测试中，将PP2A-PEP施用到VTA中也降低了药物寻求行为。这些观察结果强调了VTA GABA B受体在控制成瘾表型中的重要性。此外，这项研究说明了
阿尔茨海默氏病的氧化应激
摘要阿尔茨海默氏病的病理生理学仍然是一个难题。越来越多的证据阐明了氧化应激参与AD的病理学，使其成为治疗性发育的主要靶标。由线粒体功能改变，电子传输链失调和其他来源产生的活性氧（ROS）提升了凝集的Aβ和神经原纤维缠结，从而进一步刺激了ROS的产生。氧化应激引起对脂质，蛋白质和DNA的损伤导致神经元死亡，从而导致AD。此外，氧化应激会诱导凋亡，这是由ERK1/2和NRF2途径的调节触发的，随后GSK-3β表达增加并降低了PP2A活性。氧化应激通过干扰RCAN1，CREB/ ERK，NRF2，PP2A，NFκB和PI3K/ AKT等各种信号通路来夸大疾病状况。研究报道了TNF-α在氧化应激刺激中的作用，该抗氧化剂刺激的作用增强了抗氧化剂水平。据报道，其他药物如普拉己烯，美金刚，卡维丝醇和褪黑激素可以激活CREB/RCAN1和NRF2途径。与此相一致，epigallocatechin Gallate和Genastein还靶向NRF2和CREB途径，从而导致下游途径（如AS和KEAP1）的激活，这些途径可以改善氧化应激条件。多奈酮和白藜芦醇减少氧化应激，并激活AMPK途径以及PP2A激活，从而促进tau去磷酸化和神经元存活。本研究详细描述了氧化应激在AD中的作用，涉及氧化应激诱导的AD的主要信号通路和正在针对这些途径的开发中的药物，这些途径可能有助于AD的治疗进展。