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o r i g i n a l r e s a r c h prmt1在肝细胞癌的进展中整合了免疫微环境和脂肪酸代谢反应
背景：蛋白精氨酸甲基转移酶（PRMT）家族成员在癌症过程中具有重要作用。然而，它在调节肝细胞癌（HCC）的癌症免疫疗法中的功能尚不完全了解。这项研究旨在研究PRMT1在HCC中的作用。方法：获得单细胞RNA测序（SCRNA-SEQ）和临床病理数据，并用于探索HCC中PRMT1的免疫微环境调节中的诊断和预后价值，细胞功能以及在HCC中的PRMT1调节中的作用。使用基因和基因组（KEGG）和基因本体论（GO）以及基因集富集分析（GSEA）（GSEA）的基因和基因组（KEGG）和基因组学百科全书（GSEA）探索了PRMT1的功能。计时器和Cibersort用于分析PRMT1表达与免疫细胞浸润之间的关系。字符串数据库用于构建蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络。结果：PRMT1在HCC中异常表达，高表达与HCC患者的肿瘤进展相关，总生存期（OS）和无病生存期（DFS）。PRMT1也与免疫细胞浸润有关。此外，它是在免疫细胞中特异性表达的，包括耗尽的CD8 T细胞，B细胞和单宏/宏观细胞。在HCC患者的高PRMT1表达组中，免疫检查点的表达显着增加。在PRMT1敲低HCC细胞中被抑制。此外，与PRMT1共表达的基因参与了脂肪酸代谢过程，并富含脂肪和药物诱导的肝病。结论：综上所述，这些结果表明PRMT1可能通过HCC中的免疫微环境调节和脂肪酸代谢发挥其致癌作用。我们的发现将为进一步的研究提供基础，并表明对肝癌的潜在临床治疗靶点。关键词：蛋白精氨酸甲基转移酶，PRMT1，预后，肿瘤浸润，脂肪酸代谢
PRME_Report_2021-22.pdf - 蒂皮商学院
爱荷华大学位于奥吉布韦族/阿尼希纳比族（奇珀瓦族）、巴克索族（爱荷华族）、基卡波族（基卡普族）、Omāēqnomenēwak族（梅诺米尼族）、迈阿密族（迈阿密）、努塔奇族（密苏里族）、Umoⁿho族（奥马哈族）、Wahzhazhe族（奥塞奇族）、Jiwere族（奥托埃族）（渥太华族）、庞卡族、Bodewadmi/Neshnabé族（波塔瓦托米族）、Meskwaki/Nemahahaki/Skiwaki族（萨克和福克斯族）、达科他族/拉科塔族/纳科达族、Sahnish/Nuxbaaga/Nuweta族（三个附属部落）和Ho-Chunk族（温尼贝戈族）等民族的故乡。以下部落民族：乌莫霍 (内布拉斯加州和爱荷华州的奥马哈部落)、波卡 (内布拉斯加州的庞卡部落)、梅斯克瓦基 (爱荷华州密西西比河的萨克和福克斯部落) 和霍-丘克 (内布拉斯加州的温尼贝戈部落) 继续在爱荷华州繁衍生息。作为一所学术机构，我们始终坚持大学对多元化、公平和包容性的承诺，了解原住民的历史和当前经历将有助于我们开展工作；作为一所大学，我们共同致力于通过学术奖学金、合作伙伴关系、社区服务、招生和保留工作来建立关系，承认我们的过去、现在和未来的原住民国家。
发现TNG908：选择性，大脑渗透物，MTAMTA合件PRMT5抑制剂在MTAP中有效...MTA合件PRMT5抑制剂在MTAP中有效...
目标：恶性外周神经鞘肿瘤（MPNST）是高度侵略性的麦芽瘤，治疗率有限，存活率较差，因此需要发展新的治疗疗法。由于由近端抑制基因CDKN2A损失造成的乘客缺失，大约25-50％的MPNST港口丧失酶甲基腺苷磷酸化酶（MTAP）损失。PRMT5由于底物甲基噻吩并腺苷（MTA）的积累而被鉴定为MTAP被骨化细胞中的选择性依赖性，该细胞本身就是内源性PRMT5抑制剂。TNG908和TNG462是临床阶段MTA合件PRMT5抑制剂，可分别证明对MTAP细胞的选择性分别在15倍和45倍的MTAP -INTACT -INTACT细胞上。先前的报道表明，这两个分子都驱动了各种MTAP癌症组织学的异种移植模型中耐用的肿瘤回归。在这里，我们的目标是检查临床前MPNST模型中TNG908和TNG462的活性。
在SARS-COV-2
非霍奇金淋巴瘤（NHL）是在淋巴组织中产生的一组血液癌，通常会影响人类和狗。蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）是一种催化精氨酸残基的对称二甲基化的酶，在人类固体和血液系统恶性肿瘤中均过表达且失调。在人淋巴瘤中，PRMT5是已知的恶性转化和肿瘤发生的驱动因素，但是尚未探索PRMT5在犬淋巴瘤中的表达和作用。探索犬淋巴瘤是与人淋巴瘤的有用比较，同时将PRMT5作为两者中的有理治疗靶标的，我们表征了犬淋巴瘤组织，原发性淋巴样生物的PRMT5的表达模式，以及犬淋巴瘤衍生的细胞系。PRMT5的抑制导致了抑制和诱导凋亡，同时选择性降低了对称二甲基精氨酸（SDMA）（SDMA）和组蛋白H4精氨酸3对称二甲基化的全局标记。，我们通过途径富集分析进行了ATAC测序和基因表达微阵列，以表征全基因组可及性的全基因组变化和PRMT5抑制后犬淋巴瘤细胞系的全转录组变化。这项工作将PRMT5验证为犬淋巴瘤的有前途的治疗靶标，并支持继续使用自发发生的犬淋巴瘤模型，用于临床前PRMT5抑制剂治疗人类NHL。
Adam Yaari
MTAP基因的纯合缺失是癌症中最常见的遗传改变之一，影响了所有人类癌症的10-15％。开发了包括TNG908和TNG462在内的临床MTA合并PRMT5抑制剂，以利用PRMT5抑制和MTAP缺失之间充分表征的合成致死相互作用。的确，第一个披露的MTA合作性PRMT5抑制剂的临床数据证明了TNG908在MTAP删除的肿瘤中有选择性地抑制PRMT5的能力，同时在患者中保留邻近的正常，MTAP-Profofoffic-Profofoffic-MTAP-Profofoffoffient。为了进一步探索MTA骨骼删除细胞中MTA合件性PRMT5抑制剂的作用机理，我们采用了多个基于CRISPR的编辑平台（CRISPRN，CRISPRI和CRISPRA）来进行无偏MTA合件性PRMT5抑制剂锚固筛网，并在In In In In In Intro和Vivo中进行。代表多种组织学的癌症模型揭示了潜在的PRMT5抑制剂敏化和耐药途径，这些途径还包括特定于MTA合并抑制剂的机制。Specifically, the results of these screens identify 1) the effect of MTA/SAM metabolism on MTA-cooperative PRMT5 inhibitors, and 2) identification of potential sub-stratification strategies for patients with MTAP-deleted cancer, and 3) the activity of PRMT5 in anti-apoptotic pathways and synergy between PRMT5 and BCLxL inhibition.
财政部-ANPRM.pdf
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PRMT5 通过甲基化 KEAP1 和抑制铁死亡降低三阴性乳腺癌的免疫治疗效果
摘要 背景 作为一种新兴的三阴性乳腺癌 (TNBC) 治疗策略，免疫治疗部分通过诱导铁死亡起作用。最近的研究表明，蛋白质精氨酸甲基转移酶 5 (PRMT5) 通过调节肿瘤微环境在多种癌症的免疫治疗中发挥不同作用。然而，PRMT5 在铁死亡过程中的作用，特别是在 TNBC 免疫治疗中的作用尚不清楚。方法 通过 IHC (免疫组织化学) 染色测量 TNBC 中的 PRMT5 表达。为了探索 PRMT5 在铁死亡诱导剂和免疫治疗中的作用，进行了功能实验。使用一组生化分析来发现潜在的机制。结果 PRMT5 促进 TNBC 中的铁死亡抗性，但削弱非 TNBC 中的铁死亡抗性。从机制上看，PRMT5选择性甲基化KEAP1，从而下调NRF2及其下游靶标，这些靶标可分为两类：促铁死亡和抗铁死亡。我们发现，随着NRF2的改变，细胞内亚铁水平可能是决定细胞命运的关键因素。在TNBC细胞中亚铁浓度较高的情况下，PRMT5抑制NRF2/HMOX1通路并减缓亚铁的输入。此外，高PRMT5蛋白水平表明TNBC对免疫疗法具有较强的抵抗力，而PRMT5抑制剂可增强免疫疗法的治疗效果。结论我们的研究结果表明，PRMT5的激活可以调节铁代谢并驱动对铁死亡诱导剂和免疫疗法的抵抗。因此，PRMT5可以作为改变TNBC免疫抗性的靶标。
TNG908，一种脑渗透剂MTA合作PRMT5抑制剂，在临床前胶质母细胞瘤模型中有效
Minjie Zhang*，Alice Tsai*，Kevin M Cottrell，Brian B Haines，Erik Wilker，Heather Dibenedetto，Ron Weitzman，Alan Huang，Charles B Davis，John P Davis，John P Maxwell和Kimberly J Briggs*这些作者均等贡献