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E3连接酶用于靶向蛋白质降解应用的E3连接酶用于靶向蛋白质降解应用的
摘要：使用靶向嵌合体（Protac）和分子胶水降解的靶向蛋白质降解（TPD）已成为一种强大的治疗方式，以消除从细胞中消除引起疾病的蛋白质。protac和分子胶降解器分别采用异性功能或单个小分子，以化学诱导靶蛋白与E3泛素连接酶的近端降低并通过蛋白酶体泛素化并降低特异性蛋白质。虽然TPD是扩展可毒蛋白质组的有吸引力的治疗策略，但人类基因组编码的> 600 E3连接酶中仅相对较少的E3连接酶已被小分子用于TPD应用。在这里，我们回顾了迄今为止已成功利用TPD的现有E3连接酶，并讨论了启用化学蛋白质组学的共价筛选策略，以发现新的E3连接酶招聘人员。我们还提供了数百种E3连接酶内反应性半胱氨酸的化学蛋白质图图，该图可能代表了可能在药理上询问的潜在可韧带位点，以发现其他E3连接酶招聘器。
引用本文：Joshi M，Dey P，DeA。针对性蛋白质敲低技术的最新进展 - 靶向治疗的范例。 explo
针对包括癌症在内的各种疾病的广义治疗策略是耗尽或灭活有害蛋白质靶标。各种形式的蛋白质或基因沉默分子，例如，小分子抑制剂，RNA干扰（RNAI）和microRNA（miRNA）已用于可药物测定靶标。在过去几年中，已开发出靶向蛋白质降解（TPD）方法来直接降解候选蛋白质。在TPD方法中，靶向嵌合体（Protac）的蛋白水解已成为通过泛素 - 蛋白酶体系统选择性消除蛋白质的最有希望的方法之一。protacs以外，具有潜在治疗用途的TPD方法包括内部介导的蛋白质敲低和三方基序21（TRIM-21）介导的Trim-Awa。在这篇综述中，总结了蛋白质敲低的方法，它们的作用方式以及它们比常规基因敲低方法的优势。在癌症中，与疾病相关的蛋白质功能通常通过特定的翻译后修饰（PTM）执行。 在靶蛋白的PTM形式的直接敲低中突出了修剪的作用。 此外，还讨论了各种疾病中TPD方法的应用挑战和前瞻性临床使用。在癌症中，与疾病相关的蛋白质功能通常通过特定的翻译后修饰（PTM）执行。在靶蛋白的PTM形式的直接敲低中突出了修剪的作用。此外，还讨论了各种疾病中TPD方法的应用挑战和前瞻性临床使用。
会议
• Ubiquitin signalling • Ubiquitination, Deubiquitination & Ub-like modifications • Proteostasis & protein degradation pathways • Structure & function of UPS • UPS role in Human health & diseases • UPS in cancer & neurodegeneration • Autophagy/ Mitophagy & ERAD pathways • Unfolded Protein Responses & ER stress • Big Data Analytics in Proteomics &蛋白质的•蛋白质生物标志物和治疗靶标•UPS中的Protacs＆Drug Discovery•合成生物学与蛋白质工程
靶向 Clp 蛋白酶的 BacPROTAC：一种有前途的抗分枝杆菌药物研发策略
两千年来，结核病 (TB) 夺走的生命比世界上任何其他传染病都要多。2021 年，世界卫生组织 (WHO) 估计有 1060 万人被诊断出患有结核病，导致 140 万 HIV 阴性患者死亡。耐多药结核病 (MDR-TB)（定义为至少对利福平 (RIF) 和异烟肼 (INH) 具有耐药性）和广泛耐药结核病 (XDR-TB) 的出现是未来几年要克服的主要挑战。我们最近对该领域的投资和研究工作进行了广泛的分析，总体目标是到 2030 年实现消除结核病的既定里程碑。在过去几年中，在将多种有前景的化合物推进到临床开发阶段方面取得了显着进展，每种化合物都具有不同的作用机制。但值得注意的是，已经出现了对目前某些抗结核药物产生耐药性的分枝杆菌菌株。创新的蛋白水解靶标嵌合体 (PROTACs) 蛋白质降解方法的探索已成为发现新型抗菌药物的可行途径。虽然泛素系统是真核细胞独有的，但某些细菌使用类似的降解系统，该系统依赖于 ClpC:ClpP (ClpCP) 蛋白酶对磷酸化精氨酸残基 (pArg) 的识别，从而导致蛋白质降解。在这篇评论文章中，我们描述和分析了利用细菌蛋白水解机制 (BacPROTACs) 的 PROTACs 设计新型抗结核药物的进展。范围声明。由于耐药菌株的出现，开发用于治疗结核病的新型药物被认为迫切需要。在此背景下，引进能够减轻疾病并实现世界卫生组织所概述的目标的新技术势在必行。在创新策略中，降解对杆菌生存至关重要的蛋白质有望产生新药物，特别是那些对治疗潜伏（非复制性）结核分枝杆菌有效的药物。从这个角度来看，我们介绍了结核分枝杆菌治疗领域取得的进展和遇到的障碍
抗体-PROTAC 结合物可实现 HER2 依赖性靶蛋白 BRD4 降解
摘要：利用蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 来靶向蛋白质降解是当前药物发现领域中备受关注的一个领域。尽管已经证实 PROTAC 针对多种靶标具有高效性，但是迄今为止报道的大多数降解剂都表现出有限的内在组织选择性，并且不能区分不同类型的细胞。在这里，我们描述了一种在特定细胞类型中选择性降解蛋白质的策略。我们报告了一种曲妥珠单抗-PROTAC 偶联物 (Ab-PROTAC 3) 的设计和合成，其中 E3 连接酶指导的降解剂活性被抗体接头所包围，该接头可以在抗体-PROTAC 内化后水解，释放活性 PROTAC 并诱导催化蛋白质降解。我们表明，3 仅在 HER2 阳性乳腺癌细胞系中选择性靶向降解含溴结构域蛋白 4 (BRD4)，同时保留 HER2 阴性细胞。使用活细胞共聚焦显微镜，我们展示了偶联物在 HER2 阳性细胞中的内化和溶酶体运输，导致活性 PROTAC 释放，其数量足以诱导强效 BRD4 降解。这些研究证明了组织特异性 BRD4 降解的概念验证，克服了 PROTAC 选择性的局限性，具有应用于新靶点的巨大潜力。
小分子药物输送第2天轨道3
与我们一起进行两天的高级讨论和专业量身定制的内容，焦点创新和新兴技术，以确保成功的早期管道。我们精心设计的议程突出了新的大小分子靶标识别的早期药物发现中的最新突破。与领先科学家的小组进行了独家讨论，加剧了下一波科学创新的浪潮 - 包括在DMPK优化Protac中取得的进展，并促进了协作以加速神经退行性疾病研究。
研究人员发展了新型癌症
大多数疾病是由蛋白质失控的蛋白质引起的。不幸的是，到目前为止，常规药物只能阻止这些麻烦制造者的一小部分。一种称为Protacs的新药物在药物研究中具有巨大的希望。它们标记蛋白质通过细胞自身的蛋白质处置系统靶向降解的蛋白质。由赫伯特·沃尔德曼（Herbert Waldmann）领导的马克斯·普朗克分子生理研究所（MPI）（MPI）和来自CEMM的Georg Winter的研究小组，维也纳奥地利科学学院分子医学研究中心，现在已经发现了一种使用蛋白质策略来降低病理变化的蛋白质的新方法。这有可能大大扩展以前非常有限的标记选项范围，并揭示了特定组织中蛋白质靶向降解的新可能性。
C-SRC激酶的选择性和有效的Protac降解器
C-SRC激酶Wuxiang Mao的选择性和有效的Protac Degrader，Nathalie M. Vandecan，Christopher R. Bingham，A Pui Ki Tsang，A Peter Ulintz，Brache ulintz，B Rachel Sexton，Daniel A. Bochar，Daniel A. Bochar，A Sofia D. Merajver，A Sofia D. Merajver，b and b and Matthew B.Softhew B. suellner*seellner*a。密歇根大学化学系，密歇根州安阿伯市930 N. University Ave.，48109。b。 密歇根大学内科系，1500 E. Medical Ave.，Ann Arbor，MI 48109。 使用链接到E3连接酶配体的dasatinib的摘要，我们确定了有效的双CSK/C-SRC Protac Degrader。 然后，我们用构象选择性类似物代替了dasatinib，稳定c-shelix c-Src的构象。 使用A c螺旋外配体，我们确定了一种对C-SRC有效且有选择性的Protac。 使用我们的C-SRC Protac，我们确定了与癌细胞增殖相比，C-SRC降解的药理优势。 引言蛋白激酶（PKS）在细胞信号传导和调节关键生物学过程（包括增殖，分化和凋亡）中起着至关重要的作用[1-3]。 对于许多激酶，对基因组敲低（例如siRNA）与激酶抑制剂的药理干预之间的细胞信号传导有不同的作用[4-6]。 基因组和药理学干预之间的这种断开是由于激酶的非催化功能仅被基因组敲低而破坏[4-6]。 因此，激酶指导的Protac代表了靶向激酶的潜在进步，该激酶非催化功能对于细胞信号很重要。密歇根大学化学系，密歇根州安阿伯市930 N. University Ave.，48109。b。密歇根大学内科系，1500 E. Medical Ave.，Ann Arbor，MI 48109。 使用链接到E3连接酶配体的dasatinib的摘要，我们确定了有效的双CSK/C-SRC Protac Degrader。 然后，我们用构象选择性类似物代替了dasatinib，稳定c-shelix c-Src的构象。 使用A c螺旋外配体，我们确定了一种对C-SRC有效且有选择性的Protac。 使用我们的C-SRC Protac，我们确定了与癌细胞增殖相比，C-SRC降解的药理优势。 引言蛋白激酶（PKS）在细胞信号传导和调节关键生物学过程（包括增殖，分化和凋亡）中起着至关重要的作用[1-3]。 对于许多激酶，对基因组敲低（例如siRNA）与激酶抑制剂的药理干预之间的细胞信号传导有不同的作用[4-6]。 基因组和药理学干预之间的这种断开是由于激酶的非催化功能仅被基因组敲低而破坏[4-6]。 因此，激酶指导的Protac代表了靶向激酶的潜在进步，该激酶非催化功能对于细胞信号很重要。密歇根大学内科系，1500 E. Medical Ave.，Ann Arbor，MI 48109。使用链接到E3连接酶配体的dasatinib的摘要，我们确定了有效的双CSK/C-SRC Protac Degrader。然后，我们用构象选择性类似物代替了dasatinib，稳定c-shelix c-Src的构象。使用A c螺旋外配体，我们确定了一种对C-SRC有效且有选择性的Protac。使用我们的C-SRC Protac，我们确定了与癌细胞增殖相比，C-SRC降解的药理优势。引言蛋白激酶（PKS）在细胞信号传导和调节关键生物学过程（包括增殖，分化和凋亡）中起着至关重要的作用[1-3]。对于许多激酶，对基因组敲低（例如siRNA）与激酶抑制剂的药理干预之间的细胞信号传导有不同的作用[4-6]。基因组和药理学干预之间的这种断开是由于激酶的非催化功能仅被基因组敲低而破坏[4-6]。激酶指导的Protac代表了靶向激酶的潜在进步，该激酶非催化功能对于细胞信号很重要。c-Src是一种酪氨酸激酶，是发现的第一个原始癌基因，并且在癌症中经常过表达[7-9]。虽然机制仍然鲜为人知[9]，但C-SRC过表达的程度通常与恶性肿瘤的转移潜力相关，并且抑制C-SRC已被证明会降低小鼠的乳腺癌转移[10]。c-Src通过遗传敲低被验证为许多实体瘤的目标。然而，药理学抑制（无论是在临床还是临床前模型中）导致信号传导表型与遗传敲低不同[10]。敲低（例如，siRNA），三阴性乳腺癌（TNBC）和基底膀胱癌表现出降低和侵袭特性[10,11]。不幸的是，对C-SRC的小分子抑制剂的研究（包括：dasatinib，bosutinib和Ponatinib）未能概括从C-SRC的遗传敲低的强抗癌表型中，并且在诊所没有成功[10,11]。Protac提供了一种化学敲低的手段[12]，因此我们有兴趣开发C-SRC的Protac。结果和讨论设计和评估C-SRC定向Protacs。为了识别C-SRC的PROTAC，我们设想将dasatinib（一种有效的C-SRC/ABL激酶抑制剂）与Thalidomide（Cereblon E3连接酶配体）结合在一起。据报道，基于dasatinib的daSatinib的protac是为了降解C-ABL和BCR-ABL，包括DAS-6-2-2-6（图1）[13]。我们希望DAS-6-2-2-6能够降解C-SRC，但是我们观察到Cal148细胞中C-SRC没有降解（18小时时100 nm）。与Protac文献一致[14]，我们假设在DAS-6-2-2-6中发现的柔性且较长的接头不适合降解C-SRC。
ubiquitin-roteasome系统（UPS）的途径抑制剂的功能表征为
小分子降解者，例如靶向嵌合体（Protac）或分子胶的蛋白水解是药物开发的新方式，也是靶验证的重要工具。两种模态都通过两个独立但连接的配体（Protac）或通过改变E3结合表面以募集Neo-Substrate（Molecular Glues）的小分子的结合来募集E3泛素连接酶（POI）（POI）（POI）。如果适当地进行了优化，则两种方式都会导致POI降解。由于诱导的多步降解过程的复杂性，降解器评估的控制至关重要，并且在文献中通常使用。但是，到目前为止，尚未发布这些对照化合物及其适当用途的细胞效率的比较研究和评估。此外，机制的高度多样性需要各种小分子控制，以确保对研究系统的适当抑制，同时保持潜在的细胞毒性和对细胞途径的无意影响。在这里，我们仔细检查了一组泛素途径抑制剂，并评估了它们在CRBN和VHL介导的POI降解途径中的效力和效用。我们使用hibit系统来测量用对照化合物处理后的目标拯救水平。此外，使用多重高含量测定法研究了细胞健康。该测定面板使我们能够确定对照实验的无毒有效浓度，并在没有细胞毒性的情况下进行救援实验，这对泛素依赖性依赖性和独立途径的靶标降解产生了深远的影响。
靶向蛋白质降解药物研发中的关键考虑因素
使用小分子抑制剂针对蛋白质的酶功能以及使用小分子激动剂和拮抗剂针对受体蛋白的功能是小分子药物开发的主要形式。这些小分子调节剂基于传统的占用驱动药理学方法。对于传统上被认为无法被小分子调节剂用药的蛋白质组空间，例如具有支架功能的酶、转录因子和缺乏明确的小分子结合位点的蛋白质，靶向蛋白质降解剂提供了使用事件驱动药理学方法对蛋白质组进行用药的机会。降解分子（PROTAC 或分子胶）将目标蛋白质 (POI) 和 E3 泛素连接酶拉近并与泛素-蛋白酶体系统 (UPS)（用于降解 POI 的细胞废物处理系统）结合。为了开发靶向蛋白质降解剂来满足治疗需求，将从几个方面考虑，即致病蛋白质的选择性降解、超出 Lipinski 五规则 (bRo5) 范围的降解剂的口服生物利用度、新的 E3 泛素连接酶和分子胶降解剂的需求以及新药物模式的耐药性。本综述将说明靶向蛋白质降解药物发现和开发中几个未被充分讨论的关键考虑因素：1）影响 PROTAC 分子选择性的因素以及 PROTAC 的设计以选择性降解协同病理蛋白质；2）结合多组学方法开发检测方法，以鉴定新的 E3 连接酶及其相应的配体以及分子胶降解剂；3）分子设计以提高 bRo5 PROTAC 的口服生物利用度；4）降解剂的耐药性。