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dbpr22998︰A有效的QPCTL（ISOQC）抑制剂靶向...
发明说明CD47-SIRPα“ do-not-eat-me”信号轴是髓样特异性的先天免疫检查点。癌细胞在细胞表面表达CD47，使它们能够通过先天免疫系统逃避检测，从而避免巨噬细胞破坏。抑制CD47-SIRPα轴触发巨噬细胞的吞噬作用。谷氨酰胺基肽蛋白基转移酶样蛋白（QPCTL或ISOQC）是一种高尔基居住的酶，可催化N端谷氨酰胺和靶蛋白上N-末端谷氨酰胺和谷氨酸残基的环化为吡格豪拉氨酸酯残基（PGLU）。CD47上焦谷氨酸对SIRPα结合很重要。 我们已经在亚纳摩尔范围内鉴定出具有ISOQC抑制活性的有效ISOQC抑制剂。 DBPR22998显着降低了抗CD47抗体在细胞表面的结合，并防止了人类SIRPα-FC与细胞表面CD47在实体瘤和测试的血液学癌细胞系中的相互作用。 此外，DBPR22998与抗CD20抗体利妥昔单抗结合使用，增强了人类B细胞淋巴瘤细胞中抗体依赖性细胞吞噬作用。 体内，与单独的抗体肿瘤模型中的固体肿瘤模型和血液学癌症相比，与单独的抗体相比，抗体疗法诱导肿瘤消退的口服DBPR22998诱导肿瘤消退，平均生存时间延长。 DBPR22998在小鼠和大鼠中具有出色的药代动力学特性和良好的口服吸收（F> 30％）。焦谷氨酸对SIRPα结合很重要。我们已经在亚纳摩尔范围内鉴定出具有ISOQC抑制活性的有效ISOQC抑制剂。DBPR22998显着降低了抗CD47抗体在细胞表面的结合，并防止了人类SIRPα-FC与细胞表面CD47在实体瘤和测试的血液学癌细胞系中的相互作用。此外，DBPR22998与抗CD20抗体利妥昔单抗结合使用，增强了人类B细胞淋巴瘤细胞中抗体依赖性细胞吞噬作用。体内，与单独的抗体肿瘤模型中的固体肿瘤模型和血液学癌症相比，与单独的抗体相比，抗体疗法诱导肿瘤消退的口服DBPR22998诱导肿瘤消退，平均生存时间延长。DBPR22998在小鼠和大鼠中具有出色的药代动力学特性和良好的口服吸收（F> 30％）。
风景秀丽的生物技术宣布其QPCTL的积极临床前数据
阿姆斯特丹，荷兰，2023年12月9日 - 风景秀丽的生物技术，发现遗传修饰剂开发用于治疗严重疾病的遗传修饰剂的先驱。今天还在纽约州威尔·康奈尔医学博士的莱安德罗·塞奇蒂（Leandro Cerchietti），理查德·A·斯特顿（Richard A. Stratton）的血液学和肿瘤学副教授举行，在圣地亚哥的第65届美国血液学学会（ASH）年度会议和外行。新的临床前数据涵盖了SC-2882（Scenic Scenic的第一类QPCTL抑制剂）SC-2882的结果，作为一种潜在的大型B细胞淋巴瘤（DLBCL）的潜在新治疗方法。DLBCL占所有非霍奇金淋巴瘤病例的25-30％，使其成为淋巴系统中最常见的癌症，其特征是肿瘤迅速生长或增大淋巴结或淋巴结部位的淋巴结。“在DLBCL小鼠模型中用SC-2882处理可显着降低肿瘤生长和肿瘤微环境中CD3+ T细胞浸润的增加，并且免疫抑制免疫细胞的降低。这表明DLBCL中的QPCTL抑制具有抗淋巴瘤作用，并具有这种癌症的新治疗途径。”SC-2882靶向QPCTL，从而抑制CD47-SIRPα“不要吃我”检查点，并降低肿瘤微环境中的免疫抑制。“今天提供的正临床前数据构成了SC-2882前进的重要一步，这是对DLBCL的潜在治疗方法，这是具有高未满足医学需求的指示，尤其是在现行后复发或难治性DLBCL患者中，以及以前的非化学疗法或基于免疫能力的方法。qPCTL通过我们的专有细胞播种平台确定为一种新的免疫肿瘤靶标，我们将这些结果视为对我们的方法的验证，以及我们早期阶段的细胞隔离程序中的稀有疾病中的较早疾病，”JensWürthner，MD，MD，MD，Phd，Phd，CMO of Sestic Biotech。“当我们最终确定SC-2882的索引研究时，我们期待在2024年向监管机构提交初步临床试验并进行临床评估。” QPCTL是一种细胞内酶，可调节CD47的活性和癌症中几种趋化因子的活性，从而导致癌细胞的免疫逃逸。对DLBCL患者数据集的分析表明，QPCTL表达与整体和无进展生存率负相关。在DLBCL的鼠模型中，SC-2882治疗导致肿瘤生长显着降低，没有全身毒性的证据。此外，与对照相比，对肿瘤微环境（TME）的评估显示，与对照相比，在SC-2882处理的小鼠中，CD3+ T细胞浸润和肿瘤相关巨噬细胞和调节性T细胞的减少。这些结果表明SC-2882表现出抗肿瘤作用，涉及调节TME中免疫抑制。
QPCTL 是修改 CD47 免疫检查点的新型药物靶点
CD47 过表达常见于多种血癌（例如急性白血病）和实体瘤（例如结直肠癌和卵巢癌），较高的 CD47 表达预示着较差的临床结果，这表明癌细胞利用该途径的上调来避免吞噬作用（Majeti 等人，Cell 2009；Jaiswal 等人，Cell 2009）。因此，过去十年，人们对寻找阻断 SIRP α -CD47 相互作用并从而促进肿瘤细胞吞噬作用的方法产生了浓厚的兴趣。事实上，不仅过表达 CD47 的肿瘤，而且 CD47 水平正常的肿瘤也可能以这种方式成为靶向。阻断 SIRP α -CD47 预计不会诱导正常细胞的吞噬作用，因为还需要额外的促吞噬信号，并且（与癌细胞相反）这些信号不会在正常细胞中表达，衰老的红细胞 (RBC) 除外。
非同步丁基蛋白分子决定了Vγ9VΔ2T细胞杀死的癌细胞逃避
vγ9VΔ2T细胞是专门的效应细胞，由于其靶向和杀死焦磷酸代谢物改变的细胞的能力，它作为免疫疗法剂而变得突出。为了了解癌细胞如何逃避Vγ9VΔ2T细胞的细胞杀伤活性，我们对癌细胞进行了全面的基因组尺度CRISPR筛查。我们发现，属于丁烷蛋白（BTN）家族的四个分子，特定于BTN2A1，BTN3A1，BTN3A1，BTN3A2和BTN3A3非常重要，并且在促进viriment v oiride v oiride v oiride v oiride v oiride v oiride v oiridentvγ9Vgumγ9V 2 t t t t t t t t t te扮演独特的，不重叠的作用。这些BTN分子的协调功能是由同步基因表达驱动的，该基因表达受IFN-γ信号传导和RFX复合物的调节。此外，一种称为QPCTL的酶在修饰这些BTN蛋白的N末端谷氨酰胺方面起着关键作用，并且发现在Vγ9VΔ2T细胞杀死癌细胞中是至关重要的因素。通过我们的研究，我们提供了详细的概述，概述了癌细胞如何逃脱Vγ9Vδ2T细胞的功能基因组机制。此外，我们的发现阐明了基因家族成员在调节T细胞活性中的统一表达和功能的重要性。