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通过 TRAIL 受体 2 选择性靶向髓系抑制细胞以增强 CAR-T 细胞疗法治疗乳腺癌的疗效
摘要 背景 事实证明，使用嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞成功靶向乳腺癌 (BC) 等实体瘤具有挑战性，这主要归因于免疫抑制性肿瘤微环境 (TME)。髓系抑制细胞 (MDSC) 抑制 CAR T 细胞在乳腺 TME 内的功能和持久性。为了克服这一挑战，我们开发了靶向肿瘤相关粘蛋白 1 (MUC1) 的 CAR T 细胞，该细胞具有一种新型嵌合共刺激受体，该受体靶向 MDSC 上表达的肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体 2 (TR2)。方法 通过将非转导 (NT) 和 TR2.41BB 转导的 T 细胞暴露于重组 TR2 来评估 TR2.41BB 共刺激受体的功能，之后通过 ELISA 和蛋白质印迹测量 NF κ B 的核易位。CAR 的细胞溶解活性。在存在或不存在 MDSC 的情况下，使用 MUC1 + 肿瘤细胞作为靶标，在 5 小时细胞毒性测定中测量了 MUC1/TR2.41BB T 细胞。使用用含或不含 TR2.41BB 的 CAR T 细胞处理的富含 MDSC 的荷瘤小鼠评估体内抗肿瘤活性。结果仅在 TR2.41BB T 细胞中检测到对重组 TR2 的反应性 NF κ B 核易位。MDSC 的存在使 CAR.MUC1 T 细胞对 MUC1 + BC 细胞系的细胞毒潜力降低了 25%。然而，CAR.MUC1 T 细胞上的 TR2.41BB 表达诱导了 MDSC 凋亡，从而恢复了 CAR.MUC1 T 细胞对 MUC1 + BC 系的细胞毒活性。与仅有肿瘤的小鼠相比，MDSC 的存在导致肿瘤生长增加了大约两倍，这是由于血管生成和成纤维细胞积聚增强。与单独使用 CAR.MUC1（469.79±81.46 mm 3 ）或 TR2.41BB（434.86±64.25 mm 3 ）T 细胞相比，使用 CAR.MUC1.TR2.41BB T 细胞治疗这些富含 MDSC 的肿瘤可有效杀死肿瘤细胞，并显著降低肿瘤生长（24.54±8.55 mm 3 ）。CAR.MUC1.TR2.41BB T 细胞还表现出改善的 T 细胞增殖和肿瘤部位的持久性，从而防止转移。我们
欧盟委员会关于人工智能法案的提案——机器人与人工智能法律协会 (RAILS) 成员的批判性评估
基于机器学习 (ML) 和其他技术的人工智能 (AI) 系统有可能改善我们的生活以及整体经济和社会福利。它们可以促进更好的医疗服务、更安全、更清洁的交通系统、更好的工作条件、更高的生产力以及新的创新产品、服务和供应链。人工智能系统还可以通过多种方式使公共部门受益，例如，通过自动执行重复和耗时的任务，或通过向公共机构提供更准确、更详细的信息、预测和预报，这反过来可能导致根据个人情况量身定制的个性化公共服务。人工智能系统甚至可能有助于应对关键的全球挑战，例如气候变化和新型冠状病毒大流行。然而，与每一种颠覆性技术一样，人工智能系统不仅带来好处，也带来巨大的风险，引发了各种法律和道德挑战。人工智能系统有可能不可预测地损害人们的生命、健康和财产。它们还可能影响西方社会赖以建立的基本价值观，导致人们的基本权利受到侵犯，包括人格尊严和自决权、隐私和个人数据保护权、言论和集会自由权、不歧视权、获得有效司法救济和公正审判的权利，以及消费者保护权 [1-3]。在此背景下，我们欢迎欧盟委员会于 2021 年 4 月 21 日提出的“制定人工智能协调规则”的条例提案，即所谓的“人工智能法”（以下简称“AIA”）[4]。我们特别赞赏 AIA 遵循基于风险的方法，仅当人工智能系统可能对基本权利和安全构成高风险时才会施加监管负担。
欧盟委员会关于人工智能法案的提案——机器人和人工智能法律协会 (RAILS) 成员的批判性评估
基于机器学习 (ML) 和其他技术的人工智能 (AI) 系统有可能改善我们的生活以及整体经济和社会福利。它们可以促进更好的医疗服务、更安全、更清洁的交通系统、更好的工作条件、更高的生产力以及新的创新产品、服务和供应链。人工智能系统还可以通过多种方式使公共部门受益，例如，通过自动执行重复和耗时的任务，或通过向公共机构提供更准确、更详细的信息、预测和预报，这反过来可能导致根据个人情况量身定制的个性化公共服务。人工智能系统甚至可能有助于应对关键的全球挑战，例如气候变化和新型冠状病毒大流行。然而，与每一种颠覆性技术一样，人工智能系统不仅带来好处，也带来巨大的风险，引发了各种法律和道德挑战。人工智能系统有可能对人们的生命、健康和财产造成不可预测的损害。它们还会影响西方社会建立的基本价值观，导致侵犯人们的基本权利，包括人的尊严和自决权、隐私和个人数据保护、言论和集会自由、不歧视、或获得有效司法补救和公平审判的权利，以及消费者保护 [ 1 – 3 ]。我们特别赞赏 AIA 遵循基于风险的方法，只有当人工智能系统可能对基本权利和安全构成高风险时才会施加监管负担。在此背景下，我们欢迎欧盟委员会于 2021 年 4 月 21 日提出的“制定人工智能协调规则”的法规提案，即所谓的“人工智能法案”（以下简称：AIA）[ 4 ]。
专为铁路应用而设计的除雪产品
Thermon 的 ArcticSense 专门设计用于从任何入射角度检测降雪、雨夹雪或雨，是检测大风中飘落的雪和雪的理想选择。与竞争传感器进行严格的测试和现场评估是 ArcticSense 设计和开发过程中不可或缺的一部分。最终结果是经过验证的设计具有一流的性能和可靠性，非常适合恶劣环境。多功能结构允许多种安装选项，例如：空中、地面、管道或定制应用。
解释性跟踪总体规划
我们的家在正确的位置。没有更好的地方。我们在这里不受任何耕种乐队的安全。我们不必在湖里出去鱼。他们向我们游泳，我们要做的就是将它们从水中带出。一年中大部分时间的天气很好。当冬季中期变冷时，有很多庇护所，而且在这里比其他地方更容易找到各种干木。白桦树在哪里有更多的树皮？鸟类在哪里柔和的羽毛，动物在哪里有更丰富，更温暖的毛皮？我不会在任何其他地方生活也不会满足。在这里很棒。如果一个人去东方，他在大湖上航行了几天，免受所有危险，看到新的土地并享受新鲜空气。如果一个人走到西，他来到了一条大河，湖上没有米饭的尽头。，如果他走得更远，他就离开了森林，去了一家大草原，布法罗漫游。如果有人向南，他发现一百个溪流到了海狸和某些不进入湖泊的好小鱼。SAP没有枫树的末端，而且许多甜果。如果一个人走向北部，他看到驼鹿几乎和布法罗一样容易获得。安全营地有许多好地方。，这是所有美好事物的中心。不要哄我离开，因为那会浪费呼吸。”
十年的铁路交货计划
Document Control Document title West of England 10 Year Rail Delivery Plan Version and date v1 24/04/2020 v2 27/04/2020 Shared with Network Rail v3 09/06/2020 Issued to Strategic Rail Programme Board 09/06/2020 v4 15/07/2020 Issued to Strategic Rail Programme Steering Group 12/08/2020 v5 23/09/2020 Issued to Strategic Rail Working Group 25/09/2020 V6 16/10/2020发给战略铁路工作组和战略铁路计划转向集团，于2020年10月10日。进行了微小的更改。v7 10/11/2020次要的次要更改，在2020年4月11日运输板和其他评论。v7.1 27/11/2020次要更改，在领导人和市长会议作者詹姆斯·怀特（James White）发表评论之后，由Tamsin Dangerfield审查的WECA，网络铁路战略铁路计划转向集团战略铁路工作组