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World File Search SystemRNAGenesis
RNAGenesis：增强 RNA 序列生成和结构洞察的基础模型
RNA 分子在多种生物过程中起着至关重要的作用。深入了解它们的功能可以大大提高我们对生命机制的认识，并推动治疗各种疾病的药物的开发。最近，RNA 基础模型的进展为 RNA 工程带来了新方法，但现有方法在生成具有特定功能的新序列方面存在不足。在这里，我们介绍了 RNAGenesis，这是一个通过潜在扩散结合 RNA 序列理解和从头设计的基础模型。使用类似 Bert 的 Transformer 编码器（具有混合 N-Gram 标记化用于编码）、查询 Transformer（用于潜在空间压缩）和自回归解码器（用于序列生成），RNAGenesis 从学习到的表示中重建 RNA 序列。具体到生成，训练基于分数的去噪扩散模型来捕获 RNA 序列的潜在分布。 RNAGenesis 在 RNA 序列理解方面的表现优于当前方法，在 13 个基准测试中的 9 个中取得了最佳结果（尤其是在 RNA 结构预测方面），并且在设计类似天然的适体和具有理想特性的优化 CRISPR sgRNA 方面表现出色。我们的工作使 RNAGenesis 成为基于 RNA 的治疗和生物技术的强大工具。
GWAS信息的数据整合和非编码CRISPRI筛选骨矿物质密度的遗传病因
RNA分子在广泛的生物过程中起着至关重要的作用。 对其功能有更深入的了解可以显着提高我们对生活机制的了解，并推动各种疾病的药物发展。 最近，RNA基础模型的进步使RNA工程的新方法实现了新的方法，但是现有方法在生成具有特定功能的新序列方面缺乏。 在这里，我们引入了rnagenesis，这是一个基础模型，通过潜在扩散结合了RNA序列理解和从头设计。 带有带有混合N-Gram tokenization的Bert样变压器编码器，用于编码，用于潜在空间压缩的查询变压器以及用于序列生成的自动回归解码器，rnagenesis从学习的表示中重建了RNA序列。 专门针对这一生成，训练了基于得分的脱氧扩散模型，以捕获RNA序列的潜在分布。 rnagenesis在RNA序列理解中的表现优于当前方法，在13个基准中（尤其是在RNA结构预测中）中获得了最佳结果，并且在设计具有理想特性的天然样品和CRISPR SGRNA方面进一步优先。 我们的工作将rnagenesis确立为基于RNA的治疗和生物技术的强大工具。RNA分子在广泛的生物过程中起着至关重要的作用。对其功能有更深入的了解可以显着提高我们对生活机制的了解，并推动各种疾病的药物发展。最近，RNA基础模型的进步使RNA工程的新方法实现了新的方法，但是现有方法在生成具有特定功能的新序列方面缺乏。在这里，我们引入了rnagenesis，这是一个基础模型，通过潜在扩散结合了RNA序列理解和从头设计。带有带有混合N-Gram tokenization的Bert样变压器编码器，用于编码，用于潜在空间压缩的查询变压器以及用于序列生成的自动回归解码器，rnagenesis从学习的表示中重建了RNA序列。专门针对这一生成，训练了基于得分的脱氧扩散模型，以捕获RNA序列的潜在分布。rnagenesis在RNA序列理解中的表现优于当前方法，在13个基准中（尤其是在RNA结构预测中）中获得了最佳结果，并且在设计具有理想特性的天然样品和CRISPR SGRNA方面进一步优先。我们的工作将rnagenesis确立为基于RNA的治疗和生物技术的强大工具。
rnagenesis：增强RNA序列产生和结构见解的基础模型
急性髓样白血病（AML）是一种遗传异质性恶性肿瘤，其特征是髓样前体细胞的克隆膨胀。基因组分析的进步增强了我们对AML发病机理的理解，从而鉴定了复发突变，包括TP53，FLT3，MUC4，RAS，RAS和IDH1/2。这些突变显着影响治疗反应和预后，TP53突变赋予了较差的结果和对常规疗法的抵抗力。尽管基于Venetoclax的方案出现了，但阻力机制仍然存在，因此需要发展新型的治疗策略。本研究旨在研究药物组合使用体外AML细胞系和体内斑马鱼胚胎异种移植模型的AML治疗的功效。具体来说，我们专注于两种药物组合。 Pan-RAF抑制剂LY3009120与MTOR抑制剂Sapanisertib（指定为LS）和JAK1/2抑制剂ruxolitinib结合使用ERK抑制剂Ulixertinib（指定为RU）。该研究整合了实时细胞活力测定，异种移植成像和基因组分析，以评估药物疗效并探索治疗反应与突变谱之间的相关性，尤其是TP53，FLT3和MUC4突变。与基于Venetoclax的治疗可降低AML细胞系的细胞活力相比，LS和RU这两种组合都表现出了优异的功效。LS组合显示MOLM16和SKM细胞中细胞活力的显着降低，而RU表现出可比的功效，毒性较低。在斑马鱼胚胎中，LS组合有效地抑制了异种移植的人AML细胞的增殖，这表明荧光信号降低，表明细胞死亡。RU组合还破坏了生存信号通路，显示了作为治疗策略的希望。此外，在药物反应和突变谱之间确定了与TP53，FLT3和MUC4突变之间的相关性，从而显着影响对LS和RU组合的敏感性。这些发现支持LS和RU作为当前临床方案的有效替代方案的进一步发展，对个性化AML治疗的影响。