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通过失活 HLA I/II 类基因调节剂和破坏免疫突触来生成免疫逃避同种异体 CAR T 细胞
背景：自体 CAR T 细胞疗法彻底改变了血液系统恶性肿瘤的治疗。然而，使用患者的 T 细胞进行制造限制了这些疗法的广泛使用。使用健康供体 T 细胞制造的现成同种异体 CAR T 细胞可能通过提供产品的一致性、即时可用性和可扩展制造的便利性来解决这些限制。然而，对同种异体 CAR T 细胞的临床反应可能受到免疫排斥的限制。以删除 β2-微球蛋白为中心的免疫“隐身”策略避免了 CD8 T 细胞的排斥，但可能引起强烈的 NK 细胞反应性。此外，CAR T 细胞活化后诱导 HLA II 类表达可能会增加 CD4 T 细胞排斥的风险。我们之前表明，RFX5（HLA I/II 类基因的转录调节因子）的失活可有效抵抗 T 细胞排斥并降低 NK 细胞同种异体反应性。在这里，我们描述了一种额外的抗排斥策略，即失活 CD58 和 ICAM-1，它们是同种反应性 T/NK 细胞有效识别和溶解所需的免疫突触的关键组成部分。同种异体 CAR T 细胞中任一基因的敲除均降低了同种异体反应性，并与 RFX5 KO 结合使用可带来更大的生存益处。方法：使用 CRISPR/Cas9 技术敲除 RFX5、B2M、CD58、ICAM-1 和/或 TRAC。在使用同种异体 T 细胞、NK 细胞或 PBMC 的混合淋巴细胞反应 (MLR) 测定中评估了具有隐形修饰的细胞的生存率。在连续刺激测定中评估了 CAR T 细胞的细胞毒性。结果：靶向删除 RFX5、CD58 和 ICAM-1 的 CAR T 细胞表现出增强的生存率，而未经修饰的 CAR T 细胞很快被 HLA 不匹配的 T 细胞消灭（p<0.0001）。 CD58 KO 与 RFX5 KO 的组合增强了 MLR 测定中的逃避（p<0.0001），而未隐藏的对照和 B2M KO 细胞分别被同种异体 T 细胞和 NK 细胞消除。CD58 KO 和 ICAM-1 KO CAR T 细胞中的 HLA 分子表达不受影响，因此不会引发同种异体 NK 细胞反应性。重要的是，CD58 或 ICAM-1 的失活不会影响细胞毒活性或引发 IL-2 独立的 CAR T 细胞生长。结论：靶向删除 CD58 或 ICAM-1 可有效降低同种异体 CAR T 细胞的 T 细胞排斥，而不会触发 NK 细胞排斥或影响效应功能，并与 RFX5 KO 协同作用。现成的免疫逃避 CAR T 细胞具有抵抗排斥和实现改善治疗反应的潜力。
微生物学多功能性和复杂性的年度评论：LYSR型转录调节器的常见和罕见的方面
LYSR型转录调节剂（LTTR）构成了细菌调节剂最大的家族之一。它们被广泛分布，并为新陈代谢和生理学的各个方面做出贡献。大多数是同二探测器，每个亚基由N末端DNA结合结构域组成，然后是连接到效应器结合域的长螺旋。lttr通常在存在或不存在小分子配体（效应子）的情况下结合DNA。响应细胞信号，构象变化改变了DNA间断，与RNA聚合酶接触，有时与其他蛋白质接触。许多是双功能阻遏激活剂，尽管在多个启动子处可能发生不同的调节模式。本综述介绍了调节分子基础，调节方案的复杂性以及生物技术和医学中应用的最新信息。丰富的LTTR反映了它们的多功能性和重要性。虽然单个监管模型无法描述所有家庭成员，但相似性和差异的比较为将来的研究提供了框架。
中期因子在癌症耐药中的作用：其表达调节剂及其分子靶向
中期因子 (MDK) 由 MDK 基因编码，最早是通过差异杂交发现的，当时正在研究胚胎癌细胞在视黄酸诱导的分化过程中其 cDNA 的 RNA 水平是否升高 [ 1 ]。这种 13 kDa 富含半胱氨酸的蛋白质由两个主要结构域组成，每个结构域包含三个反向平行的 β 链和多个肝素结合共识位点，当与这些位点结合时，会促使蛋白质发生化学和结构变化 [ 2 ]。因此，MDK 被归类为肝素结合蛋白，属于肝素结合生长相关分子 (HB-GAM) 家族，该家族包含另一种与 MDK 有 50% 相似的蛋白质，即多效蛋白 (PTN)，它们具有相同的功能 [ 3 ]。MDK 在神经系统等重要系统的发育和维持中起着至关重要的作用。它也被称为神经突生长促进因子，因为它有助于神经元的发育和存活 [ 4 ]。以前，它被认为是妊娠中期视黄酸反应基因产物，对发育至关重要，因此被命名为 Mid-kine。最近的研究强调了 MDK 作为生物标志物的作用，因为 MDK 在各种恶性肿瘤中表达异常高，而正常组织中的表达较弱或最低。MDK 介导细胞生长、存活、转移和血管生成，并完成癌症的所有主要特征 [ 5 ]（图 1）。MDK 是一种可溶性生长因子，由产生它的细胞分泌 [ 6 ]。在癌症、多发性硬化症、缺血和其他炎症和神经疾病中，MDK 是一种细胞因子，负责所有这些情况下的存活和增殖 [ 7 – 10 ]。血清中存在 MDK 与较差的结果相关。当 MDK 被基因沉默时，会导致癌细胞增殖减少 [ 11 ]。虽然确切的途径尚不完全清楚，但 MDK 的存在以及与致癌作用的关联是显而易见的 [ 12 ]。
通过编辑B型反应调节剂改良水稻农艺性状
摘要：水稻B型反应调节蛋白含有一个保守的接收结构域，随后是一个GARP DNA结合结构域和较长的C末端，其中RR21、RR22和RR23等B型反应调节蛋白参与水稻叶片、根、花和毛状体的发育。为评估B型反应调节蛋白在水稻遗传改良中的应用潜力，本研究利用CRISPR/Cas9基因组编辑技术分别敲除水稻13个B型反应调节基因，在敲除载体上同时表达两个引导RNA（gRNA）以突变一个基因。利用特异性引物通过PCR筛选T 0 转化植株，筛选出大片段DNA缺失的植株。在T 1 代用Cas9特异性引物检测CRISPR/Cas9基因编辑突变体，筛选出不含Cas9的纯合突变体，并测序确认其靶区域。获得了除RR24外的12个OsRR突变体材料，初步表型观察发现不同突变体材料中株高、分蘖数、分蘖角度、抽穗期、穗长和产量等重要性状发生了变异。
过氧化物酶体酰基肉碱穿梭 CROT 和 CRAT 的调节剂促进黑色素瘤转移
循环肿瘤细胞是原发性肿瘤和远处转移之间的关键环节，但一旦进入血液，粘附力丧失就会诱导细胞死亡。为了确定与黑色素瘤循环肿瘤细胞存活相关的机制，我们进行了 RNA 测序，发现分离的黑色素瘤细胞和分离的黑色素瘤循环肿瘤细胞通过上调脂肪酸 (FA) 转运和 FA β 氧化相关基因来重新连接脂质代谢。在黑色素瘤患者中，FA 转运蛋白和 FA β 氧化酶的高表达与无进展生存期和总生存期的降低显着相关。黑色素瘤循环肿瘤细胞中表达最高的调节剂包括肉碱转移酶肉碱 O-辛酰基转移酶和肉碱乙酰转移酶，它们控制过氧化物酶体衍生的中链 FA 向线粒体的穿梭，为线粒体 FA β 氧化提供能量。抑制肉碱 O-辛酰转移酶或肉碱乙酰转移酶，并用过氧化物酶体或线粒体脂肪酸β-氧化抑制剂硫利达嗪或雷诺嗪进行短期治疗，可抑制小鼠黑色素瘤转移。肉碱 O-辛酰转移酶和肉碱乙酰转移酶耗竭可通过补充中链脂肪酸来挽救，这表明过氧化物酶体脂肪酸供应对于非粘附性黑色素瘤细胞的存活至关重要。我们的研究发现，针对过氧化物酶体和线粒体之间基于脂肪酸的串扰是抑制黑色素瘤进展的潜在治疗机会。此外，发现美国食品和药物管理局批准的药物雷诺嗪具有抗转移活性，具有转化潜力。
CRISPR 筛选以识别肿瘤免疫调节剂
癌症免疫疗法，例如免疫检查点阻断 (ICB)，已用于多种肿瘤类型，并具有巨大的临床益处。然而，ICB 并不适用于所有患者，将 ICB 与其他免疫疗法相结合的尝试并未实现其最初的承诺。因此，发现新靶点和联合疗法以将免疫疗法的益处扩展到更多患者的需求尚未得到满足。系统生物学方法非常适合解决这个问题，因为这些方法能够同时评估许多基因靶点并根据目标表型对它们的重要性进行排序。因此，功能丧失型 CRISPR 筛选是一套新兴的工具，用于优先考虑调节肿瘤和免疫细胞中目标途径的基因靶点。本综述介绍了为发现癌症免疫疗法靶点而进行的首次筛选以及将实现下一代筛选的技术进步。
经济工具和经济监管机构
在印度，鉴于保护对清洁环境的财产权的宪法规定，政府已制定了许多环境管理法律。这些法律的存在使经济监管机构必须使用：政府，市场和社区使用各种经济工具来实现环境目标。政府使用间接第二好的预算政策工具和直接政策工具，例如污染税和控制环境外部性的许可。作为监管机构的市场为消费者，生产者和股东提供激励措施，通过影响市场价格来控制污染，为消费者提供对更环保商品的需求的平台，并激励公司采用有助于环境的技术。保护财产私有制的法律也可以作为环境的保护者，使人们对自己对他人财产造成的损害负责，例如通过保险市场的环境损害赔偿。当政府和市场在有效管理环境资源时，社区作为监管机构作为监管机构的重要性。
卫星亚基因组颗粒是Adeno的关键调节剂...
摘要：从历史上看，腺相关病毒（AAV） - 缺陷干扰颗粒（DI）被称为异常病毒，由自然复制和封装误差引起。通过单个病毒粒子基因组分析，我们揭示了主要类别的DI颗粒在“快回背”配置中包含双链DNA基因组。5' - 反向基因组（SBG）包括P5启动子和部分REP基因序列。3'-sbgs包含衣壳区域。从理论上讲，5'-SBG的分子构构可能允许在其二聚体配置中双链RNA转录。我们的研究表明，5-SBG调节AAV REP表达并改善了AAV包装。相比之下，其二聚体配置处的3'-sbgs增加了帽蛋白的水平。5'-SBG和3'-SBG的产生和积累似乎是协调的，以平衡病毒基因表达水平。因此，5'-SBG和3'-SBG的功能可能有助于最大程度地提高AAV后代的产量。我们假设AAV病毒群体表现为菌落，并利用其亚基因组颗粒来克服病毒基因组的大小极限并编码其他基本功能。
白皮书：气体燃气电厂进料应用中的压力调节器，费舍尔，调节器（VCWHP-12790-en）
在两路式调节器中，如果下游压力降低，因为对天然气的需求正在增加，则试点阀插头从孔口移开，从而使入口压力填充主阀的负载压力室。加载压力的这种增加迫使主阀打开，这会增加下游天然气的流动，从而确保下游压力保持在设定点附近。如果下游压力增加，因为天然气的需求正在减少，则会发生反合。飞行员阀插头向孔口移动，将流动到装载压力室的流动限制，并迫使加载压力室内的气压高高通过固定限制。当负载压力降低时，主阀的弹簧力会闭合主插头，限制流量并确保下游压力保持在设定点附近。
系统方法识别 HPV 的关键调节因子 - ...
图 1：(a) HPV 阳性和 HPV 阴性癌症患者第一疗程治疗后的临床结果比较。(b) 饼图显示 HPV 阳性和 HPV 阴性癌症患者第一疗程治疗后的生命体征。(c) 癌症样本中 HPV 亚型的频率。颜色显示 HPV 病毒 DNA 整合到宿主基因组中的样本的分布。(d) HPV 阳性宫颈癌患者不同年龄类别肿瘤的 HPV 亚型分布。(e) HPV 阳性癌症中测量的标准化 E6 剪接 mRNA 转录本与标准化 E6 未剪接 mRNA 转录本之间的 Pearson 线性相关性。HPV 亚型 18 和 16 的回归线分别绘制。标记形状显示基于主要 HPV 病毒 DNA 整合到宿主基因组的标记。 (f) E6 未剪接标准化计数 E6 与 E6 剪接标准化计数。颜色显示有关 HPV 亚型的详细信息。标记大小显示受感染患者总生存期（以月为单位）的详细信息。标记标有总生存期。