内质网(ER)是一个巨大的,连续的膜网络(图1)在具有许多重要功能的细胞内。虽然核糖体在蛋白质合成中的作用而闻名,但肾小管或“光滑” ER(Ser,没有核糖)在很大程度上致力于生物合成和脂质和钙的代谢(CA2 +)掌位的生物合成和代谢。这些脂质,蛋白质和离子必须在正确的时间分布在其他膜上,以允许其他细胞器的正确功能,并且对于细胞信号传导至关重要。脂质转运是由Secretory途径(例如囊泡和管状载体)以及在ER和其他膜细胞器之间形成的所谓膜接触位点(MCS)介导的。MCS由两个相反的膜组成,它们通过狭窄的间隙进行通信,通常在10至30 nm之内(Wong and Others 2019),并依赖于蛋白质蛋白质和蛋白质脂质相互作用。MCS可以组成构成,也可以根据信号事件或膜组成改变而动态形成。在MCS,束缚因子,脂质转移蛋白,酶和离子通道协同作用,以促进离子,脂质和其他小分子的局部流动。是
2快速入门7 2.1独立网状安装。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。7 2.1.1解决依赖性和安装问题。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。7 2.2尝试使用基于网状的程序。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。8 2.2.1远程外壳。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。8 2.2.2 Nomad Network。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 8 2.2.3边带。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 9 2.2.4 Meshchat。 。 。 。8 2.2.2 Nomad Network。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。8 2.2.3边带。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。9 2.2.4 Meshchat。 。 。 。9 2.2.4 Meshchat。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。9 2.3使用随附的实用程序。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。9 2.4用网络创建网络。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。9 2.5通过互联网连接网状实例。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。10 2.6连接到公共测试网。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。10 2.7添加无线电接口。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。11 2.8创建和使用自定义接口。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。12 2.9开发带有网状的程序。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。12 2.10参与网状发育。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。12 2.11平台特定的安装说明。。。。。。。。。。。。。。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>13 2.11.1 Android。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>13 2.11.2 ARM64。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>14 2.11.3 Debian Bookworm。 div>。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。14 2.11.4 MacOS。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。15 2.11.5 OpenWrt。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。16 2.11.6 Raspberry Pi。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 16 2.11.7 RISC-V。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 17 2.11.8 Ubuntu Lunar。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。16 2.11.6 Raspberry Pi。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。16 2.11.7 RISC-V。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 17 2.11.8 Ubuntu Lunar。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。16 2.11.7 RISC-V。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。17 2.11.8 Ubuntu Lunar。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>17 2.11.9窗口。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>18 2.12纯净的网状网。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>18 div>
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证(未经同行评审证明)获得的是作者/资助者,他授予Biorxiv授予Biorxiv的许可,以永久显示预印本。这是该预印本版本的版权持有人,该版本发布于2025年2月5日。 https://doi.org/10.1101/2025.01.14.633043 doi:Biorxiv Preprint
1 马德里自治大学(UAM)医学院生物化学系,28029 马德里,西班牙; jmherrero@iib.uam.es(J.M.-H.); pdelgado@iib.uam.es (P.D.-A.); sfigueiras@iib.uam.es (S.F.); javiervelazg@gmail.com(J.V.-G.); ccales@iib.uam.es(抄送)2 索尔斯-莫雷莱生物医学研究所 (IIBM),CSIC-UAM,28029 马德里,西班牙 3 拉莫尼和卡哈尔卫生研究所第 3 区癌症生物标志物和个性化癌症治疗方法 (BioPAC) 组,2004 无机化学,马德里自治大学 (UAM) 科学学院,28049 马德里,西班牙; adoracion.gomez@uam.es 5 马德里自治大学 (UAM) 化学高级研究中心,28049 马德里,西班牙 6 罕见疾病领域生物医学研究中心,CIBERER-ISCIII,28029 马德里,西班牙 7,ALM-ICS,2 8029 马德里,西班牙 * 通讯地址:is.perez@uam.es 或 misanchez@iib.uam.es
摘要:肝细胞癌 (HCC) 是全球最常见和最致命的癌症之一。它通常在晚期才被诊断出来,其特点是具有较高的内在耐药性,导致化疗效果有限和治疗后复发。因此,迫切需要了解导致耐药性的潜在机制,并制定克服这一问题的治疗策略。肿瘤细胞的快速增殖,加上高度炎症的微环境,导致不同肝细胞群中蛋白质合成的慢性增加。这导致对蛋白质折叠的需求增加,这不可避免地导致错误折叠或未折叠的蛋白质在内质网 (ER) 腔内积聚。这个过程称为 ER 应激,它会触发未折叠蛋白反应 (UPR) 以恢复蛋白质合成,或者在严重或长期 ER 应激的情况下诱导细胞死亡。有趣的是,ER 应激信号通路的三个不同分支已被证实能够驱动多种肿瘤产生化学耐药性,因此可能成为有希望的治疗靶点。本综述概述了 ER 应激和 UPR 激活如何导致 HCC 产生耐药性。
背景:最近,纳米催化剂诱导的癌症治疗的内质网(ER)应激吸引了很大的关注。然而,癌细胞通常能够通过激活展开的蛋白质反应(UPR)来克服ER应激诱导的死亡,从而使纳米催化单一疗法成为针对癌症进展的不良防御。目的:在这项研究中,为了提高纳米催化处理功效,使用相变材料(PCM)封装上游ER应力引发剂,氧化铁纳米颗粒(Fe 3 O 4 NP)和下游UPR调节剂PR-619。随后,将肿瘤的肽tlyp-1耦合在一起,形成tlyp-1/pr-619/fe 3 o 4 @pcm(tpf @pcm)theranostic平台。材料和方法:tpf@pcm是使用纳米沉淀和分辨率方法合成的,然后是EDC/NHS交联方法。分别使用流式细胞仪和磁共振成像在体外和体内评估TPF@PCM的靶向能力。在肾细胞癌小鼠模型中研究了TPF@PCM的治疗功效。此外,我们通过检查细胞内活性氧(ROS),聚集的Pro Teins,ER应激反应水平和细胞死亡类型来探索协同的抗肿瘤机制。结果:TPF@PCM具有出色的肿瘤靶向特性,并且在体外和体内表现出令人满意的光热肿瘤抑制功效。具体而言,使用808 nm激光辐射维持的相变温度(45°C)显着增加了过氧化物酶模拟于3 O 4 NP的释放和催化活性。通过酸性肿瘤微环境中的芬顿反应,这强烈催化了羟基自由基(•OH)的产生。氧化还原不平衡随后导致ER中受损蛋白质受损水平的升高并启动ER应激。此外,泛素化酶抑制剂PR-619阻止了这些受损蛋白的“自适应” UPR介导的降解,从而加剧了ER负担。因此,不可抑制的ER应力激活了“末端” UPR,导致癌细胞凋亡。结论:这种ER应激效果策略有效地抑制了肿瘤的发生,为治疗常规治疗耐药性癌症提供了新的方向。关键词:内质网应激,展开的蛋白质反应,纳米催化医学,活性氧,去泛素酶抑制剂,凋亡
引言内质网(ER)是一种多功能细胞器,涉及蛋白质折叠和组装,分离键的形成以及Ca 2 +储存。在ER中,源自与Ca 2 + - 和氧化还原依赖性事件相互之间的源自展开的蛋白质反应(UPR)的信号(17,25)。它们的整合对于细胞分化和死亡决策至关重要(19)。为了实现其许多功能,ER由专门的子区域组成(38,44),其中之一是一个关键信号枢纽:线粒体相关的膜(MAM)保证与线粒体与线粒体的物理关联,用于CA 2 +信号传导和细胞存活的基础(13)。富含Ca 2 +辅助蛋白,氧化还原酶和伴侣蛋白,MAM产生高[Ca 2 +]的微区域,从而激活线粒体Ca 2 + Uniporter(MCU)(MCU)(12、13、16)。ER是过氧化氢的潜在来源(H 2 O 2)。ERO1 A和ERO1 B脂蛋白可持续氧化蛋白折叠,通过PDI将电子从货物蛋白转移到分子氧,并作为副产物产生H 2 O 2(27)。in