XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemRo5
鉴定 SARS-CoV-2 的 3CLpro 的先导抑制剂......
(IC50) 值是从欧洲化学分子生物学实验室 (CHEMBL) 数据库中检索到的。18 下载数据后，我们过滤掉缺少 IC50 值的 SMILES 条目，只保留以纳摩尔 (nM) 为单位测量的生物活性条目，并删除重复的分子，得到 744 个数据点。由于 IC50 值的尺度各不相同，它们被转换成相应的负对数，称为 pIC50 值。此阶段使用 P zer 规则，也称为 Lipinski 五规则 (RO5)，根据药物相似性过滤数据。19,20 满足大多数 Ro5 参数并不能确保化合物会成为药物；它仅表示药物相似性并有助于在临床前阶段淘汰较弱的化合物。我们使用应用 RO5 过滤器后剩余的 659 个数据点来训练模型。图 2 显示了数据集中 RO5 域内或域外的化合物的蜘蛛图。
2024 年药物研发
小分子发现领域正在继续探索创新和赋能的新范式，既采用日益多样化的化学模式，也利用现有研究领域的技术进步和应用。在关键领域中，基于 5 法则 (Ro5) 的 Lipinski 类型指导方针之外的小分子正在为发现和转化药物化学提供许多新方法。我们在本次会议中的专家发言人将重点介绍最新的研究策略、分子设计创新、工作流程和肽和 PROTAC 化学方面的经验教训，并重点介绍这些当代模式在扩展属性空间中的未来机会。
研究分子对接和ADMET预测姜黄素衍生物作为2-α酪蛋白激酶抑制剂
酪蛋白激酶2-α蛋白是治疗白血病癌的靶标之一，它是调节白血病癌生生长的重要分子。姜黄素化合物被证明具有2-α酪蛋白抑制剂的活性，但仍没有研究将姜黄素衍生物化合物作为2-α酪蛋白酶抑制剂进行测试。这项研究的目的是根据酪蛋白化合物及其衍生物作为酪蛋白激酶抑制剂2-αIDGDP：3PE1：3PE1通过分子对接（基于最低的键合能（ΔG）和相互作用），并知道ADMET的预测。所使用的方法是带有自动库克工具1.5.7的分子张力。接下来是Lipinski对姜黄素化合物的五（RO5）测试及其衍生物的规则，并伴随着使用Swiss Adme和Admetsar进行ADMET筛选。获得的结果是三种测试化合物，具有最佳的游离键能（ΔG），即DI -O -O -ECETEDETEDEMETHOXY CURCUMIN = -10.13 kcal/mol，二甲氧基姜黄素= -9.93 kcal/mol/mol和Dimethyl Curcumin = -9,88 kacal/mol。氨基酸残基最大程度地形成氢键的是valine（Val 116）多达22种相互作用，其次是赖氨酸（Lys 68）（Lys 68）多达18种相互作用，而天冬氨酸（ASP 175）（ASP 175）多达17个相互作用。三种最佳测试化合物还符合RO5标准，并且在这些化合物中进行ADMET筛选显示了活性预测的结果，因为2-α酪蛋白抑制剂具有吸收参数，分布，代谢，排泄，毒性（ADMET）已经很好。基于从这项研究获得的数据，预计三种最佳测试化合物具有2-α酪蛋白抑制剂的潜力。
细胞表面转运体和新药开发
尽管过去十年取得了许多科学和技术进步，但抗癌药物的新药研发的流失率仍然高达 95%。最近的药物开发部分遵循利宾斯基 5 规则 (Ro5)，尽管许多获批药物并不符合这些规则。随着 Covid-19 疫苗开发策略大大加速药物开发，或许现在是时候质疑仿制药开发流程本身，以找到更高效、更具成本效益和更成功的方法。人们普遍认为药物通过两种方式渗透细胞：磷脂双层扩散和载体介导的转运蛋白。然而，新出现的证据表明，载体介导的转运可能是药物吸收的主要机制，而不是长期以来认为的扩散。计算生物学越来越多地协助药物设计实现理想的吸收、分布、代谢、消除和毒性 (ADMET) 特性。完善药物进入靶细胞作为细胞内药物作用的先决条件是一种合理且令人信服的途径，有望降低药物损耗率，尤其受到慢性终身治疗的青睐。新药开发正在迅速从利用超五规则 (bRo5) 扩展到脉冲药物输送系统和基于片段的药物设计。利用转运蛋白作为药物靶标并提倡 bRo5 分子可能是提高药物特异性、减少剂量和毒性并从而彻底改变药物开发的解决方案。本综述探讨了细胞表面转运蛋白在药物开发中的开发以及与改善治疗指数的关系。
使用多种方法识别抗寄生虫药物靶点...
摘要背景：随着动物生产的扩大，寄生蠕虫的经济重要性日益增加。然而，由于几种已建立的驱虫剂的特异性较低，它们的应用可能会损害受治疗的宿主和环境。此外，表现出抗性的寄生虫菌株数量正在增加，而几乎没有开发出新的驱虫药。在这里，我们提出了一种生物信息学工作流程，旨在减少开发新的抗寄生虫策略的时间和成本。该工作流程包括定量转录组学和蛋白质组学、3D 结构建模、结合位点预测和虚拟配体筛选。它被证明可用于鱼类养殖中一种新兴害虫——棘头虫 (Acanthocephala)。我们从四种鱼类 (普通鲃鱼、欧洲鳗鱼、薄唇鲻鱼、大头鲻鱼) 中选取了三种棘头虫 (Pomphorhynchus laevis、Neoechinorhynchus agilis、Neoechinorhynchus buttnerae)。结果：该工作流程在棘头鱼中产生了 11 个高度特异性的候选靶标。候选靶标在确定宿主和偶然宿主中表现出恒定且升高的转录丰度，表明其具有组成性表达和功能重要性。因此，相应蛋白质的损伤应该能够特异性和有效地杀死棘头鱼。候选靶标在棘头鱼体壁中也非常丰富，这些无肠寄生虫通过体壁吸收营养。因此，这些候选靶标很可能与口服给鱼的化合物接触。虚拟配体筛选产生了十种化合物，其中五种根据 ADMET、GHS 和 RO5 标准似乎特别有希望：他达拉非、普拉那匹特、吡酮洛芬、海利霉素和杀线虫剂德奎特尔。结论：基因组学、转录组学和蛋白质组学的结合产生了一种广泛适用的程序，可以节省成本和时间地识别寄生虫中的候选靶蛋白。现在可以进一步评估预测结合的配体是否适合控制棘头虫。工作流程已存放在 Galaxy 工作流程服务器中，URL 为 tinyurl.com/yx72rda7 。关键词：寄生虫、驱虫药、靶分子、虚拟配体筛选、活性成分、医学基因组学
硅胶见解的原始研究，以鉴定来自蘑菇生物活性化合物的BUB1B的潜在抑制剂，以防止乳腺癌转移
背景：乳腺癌是全球女性中最常见的癌症之一，其转移是死亡率的重要原因。因此，鉴定参与乳腺癌转移的蛋白质的潜在抑制剂对于开发有效疗法至关重要。BUB1有丝分裂检查点丝氨酸/苏氨酸激酶B（BUB1B）是有丝分裂检查点控制的关键调节剂，可确保在细胞分裂期间对染色体的适当分离。BUB1B的失调与包括乳腺癌在内的多种人类疾病有关。在各种癌症类型中都观察到了Bub1b的过表达，并且已显示其抑制作用诱导癌细胞死亡。此外，BUB1B抑制作用被认为是克服化学疗法和放射治疗的潜在策略。鉴于BUB1B在调节细胞分裂及其作为治疗靶点的潜力中的重要性，Bub1b抑制剂的发展一直是强烈的研究工作的重点。尽管做出了这些努力，但很少发现BUB1B的小分子抑制剂，从而强调了在该领域进行进一步研究的必要性。在这项研究中，作者旨在使用计算方法从蘑菇生物活性化合物中鉴定出潜在的bub1b抑制剂，这最终可能导致开发用于乳腺癌转移的新疗法。方法：本研究纳入了70种生物活性化合物（通过文献挖掘）的不同蘑菇，这些蘑菇被考虑并探索，以识别合适的药物候选者。获得了它们的吸收，分布，代谢和排泄（ADME）特性，以预测基于Lipinski 5（RO5）规则的这70种蘑菇化合物的吸毒性。筛选这些生物活性化合物和随后针对BUB1B的分子对接提供了最佳基于构型的结合亲和力的化合物。最好的两个复合物，即Bub1b- lepitaprocerin d和bub1b pheptidoglycan进行了分子动力学模拟。对两个复合物的亲和力，稳定性和蛋白质复合物系统的柔韧性进行了评估。结果：分子动力学（MD）仿真研究表明，鳞甲环蛋白D与BUB1B具有能量有利的结合亲和力。结果表明，残基ASN123和SER157和Lepitaprocerin d之间形成了氢键，从而增强了鳞甲帕环蛋白D与Bub1b的亲和力。结论：这项研究确定了鳞甲环蛋白酶为BUB1B的潜在抑制剂，可能是鉴定和控制乳腺癌转移传播的合理药物。