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卫生技术简报2024年5月
pridopidine（PL-101，以前是TV-7820和ACR16）是一流的选择性和有效的Sigma-1受体（S1R）激动剂。2-4 S1R在大脑和中枢神经系统中广泛表达，尤其是在脊髓，脑干，基底神经节和皮层中，它调节了几种细胞机制，通常在神经退行性疾病（例如HD）中受损。5通过激活S1R，pridopidine可以增强多种细胞途径，包括清除有毒蛋白，能量产生的增加以及细胞应激和炎症的减少，从而导致神经保护作用。2,5 pridopidine目前正在临床发育中用于治疗HD患者。在III期临床试验的双盲期（Pircon-HD，NCT04556656，Eudract-2020-002822-10）中，给予参与者45 mg Pridopidine，口服两次，每天两次，持续65-78周。1,2,6
基于RNA的测定法以预测抗...
除了调节5-羟色胺转运外，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIS）还具有其他多种可能导致临床作用的机制，而后来的某些动作促使SSRIS促进了非精神病学指征的SSRIS。在最近对SSRIS氟紫氧胺，氟西汀和舍曲林的研究中，我们发现，与其他两个SSRI不同，舍曲林与SIGMA 1受体的逆激动剂（S1RS）急性浓度下的其他两个SSRIS急性抑制LTP。在当前的研究中，我们追求了大鼠海马切片中LTP调节的机制。我们发现，舍曲林部分抑制了由N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDARS）介导的突触反应，通过对含有Glun2b亚基的NMDAR的影响。选择性S1R拮抗剂（NE-100），而不是S1R激动剂（084年前）阻止对NMDAR的影响，即使以前证明了两个S1R配体可以防止LTP抑制。然而，NE-100和084年前，都阻止了舍曲林对单次试验学习的不利影响。由于S1RS在调节内质网应激中起着重要作用，我们检查了细胞应激的抑制剂是否改变了舍曲林的作用。我们发现，与内源性神经类固醇合成的抑制剂一样，两种应激抑制剂Isrib和槲皮素可以防止LTP抑制作用，它们是细胞胁迫的稳态调节剂。这些研究强调了舍曲林，S1R和神经固醇对海马功能的复杂作用，并且与理解治疗和不良药物作用具有相关性。
混合神经网络方法预测药物靶标...
阿尔茨海默病（AD）是一种主要影响老年人的神经退行性疾病。最近研究发现，sigma-1受体（S1R）激动剂可以维持内质网应激稳态，减少神经元凋亡，增强线粒体功能和自噬，使S1R成为治疗AD的靶点。传统实验方法成本高、效率低，需开发快速准确的预测方法，而药物再利用为AD治疗提供了新的途径和选择。在本文中，我们提出了一种用于药物 - 靶标亲和力（DTA）预测的混合神经网络HNNDTA，以促进药物再利用用于AD治疗。该研究结合蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析，HNNDTA模型和分子对接来寻找AD的潜在线索。利用13个药物编码网络和9个靶点编码网络构建HNNDTA模型，以2506个FDA批准药物作为S1R及其相关蛋白的候选药物库。利用HNNDTA模型的网络药理学和DTA预测结果，鉴定出7种潜在药物。进一步利用AutoDock Vina工具进行分子对接模拟，筛选出氟哌啶醇和溴哌啶醇作为治疗AD的先导化合物。吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）评价结果表明，这两种化合物均具有良好的药代动力学性质，且几乎无毒。该研究提出了一种新的计算机辅助药物设计方法，该方法更快、更经济，并能提高新药化合物的命中率。本研究结果为AD治疗提供了新的先导化合物，由于其多靶点作用，可能有效。HNNDTA可在https://github.com/lizhj39/HNNDTA免费获取。