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研究主题为“植物药物：针对癌症干细胞和转移的潜在新型治疗干预措施”的社论
癌症是全球第二大常见致命疾病。远处器官的转移性生长是癌症死亡率增加的主要原因（Steinbichler 等人，2020 年）。癌症干细胞 (CSC) 在转移级联的每个步骤中都发挥着至关重要的作用，从癌细胞侵入血管、在血流中存活、附着和外渗到在宿主器官中定植以及随后形成宏观和微观转移（Gupta 等人，2021 年）。CSC 是肿瘤中的一小群细胞，具有自我更新和分化能力，有助于肿瘤生长、复发和转移扩散。尚未开发出针对癌症干细胞来预防转移的成功疗法。目前可用的癌症治疗方法包括手术切除、放疗和化疗，不足以靶向 CSC（Yang 等人，2020 年）。因此，我们需要更多地关注 CSC 作为癌症转移的主要原因，并汇编最新的研究以设计针对 CSC 的未来研究。我们的研究主题旨在探索当前和未来的 CSC 靶向癌症治疗策略，以对患者有希望的方式预防癌症转移。本社论旨在简要概述该领域的当前研究状况，并强调有希望的方面和挑战。本研究主题包含五篇文章，包括两篇原创研究文章、两篇评论和一篇系统评论。癌症干细胞通过多种信号通路促进转移，如 Wnt、Notch、Hh、NF- κ B、JAK-STAT 和 TGF β /SMAD，这些通路可增强癌细胞的干性并导致转移（Yang et al.，2020）。将癌症干细胞作为癌性肿瘤中的群体进行靶向治疗具有挑战性。因此，开发针对癌症干细胞的疗法可以通过禁用这些信号通路开辟治疗转移性癌症的新方法。植物来源的生物活性化合物作为潜在的新型治疗药物受到广泛关注
CRISPR 介导的 TGFBR2 敲除使人类卵巢癌肿瘤浸润淋巴细胞对 TGF-β 信号产生抗性
摘要 背景 卵巢癌 (OvCa) 患者 T 细胞浸润升高与生存率提高之间的相关性表明内源性肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 具有一定程度的抗肿瘤活性，可用于 OvCa 免疫治疗。我们之前优化了一种体外 OvCa TIL 扩增用于过继细胞疗法的方案，该方案目前正在我们机构的临床试验中进行测试 (NCT03610490)。在此成功的基础上，我们开始对 OvCa TIL 进行基因改造，以克服肿瘤微环境中存在的关键免疫抑制因素。在这里，我们介绍了在患者来源的 OvCa TIL 中 CRISPR/Cas9 介导的 TGF-β 受体 2 (TGFBR2) 敲除的临床前优化。方法 从四名患者手术切除的肿瘤样本中生成 OvCa TIL，并进行 CRISPR/Cas9 介导的 TGFBR2 敲除，然后进行快速扩增方案。全面评估了 TGFBR2 定向 gRNA 的 TGFBR2 敲除效率和脱靶活性。此外，还测定了 TGFBR2 敲除对 TIL 扩增、功能和下游信号传导的影响。结果在四个独立的 OvCa TIL 样本中测试的 5 个 gRNA 实现了从 59±6% 到 100%±0% 的 TGFBR2 敲除效率。TGFBR2 敲除的 TIL 对免疫抑制 TGF-β 信号传导具有抗性，表现为缺乏 SMAD 磷酸化、缺乏对 TGF-β 刺激的整体转录变化、在有和没有 TGF-β 的情况下促炎细胞因子的分泌同样强烈、并且在存在 TGF-β 的情况下细胞毒性增强。CRISPR 修饰本身不会改变 OvCa TIL 的体外扩增效率、免疫表型或 TCR 克隆多样性。对于临床转化而言，重要的是，对 CRISPR 脱靶效应的全面分析表明，我们前两个靶向 TGFBR2 的 gRNA 没有脱靶活性的证据。结论 CRISPR/Cas9 介导的基因敲除在患者来源的 OvCa TIL 中是可行且有效的，可使用临床可扩展的方法。我们实现了高效且特异性的 TGFBR2 敲除，产生了一种扩增的 OvCa TIL 产品，该产品对免疫抑制剂具有抗性
原创文章 腺样囊性癌中确定的潜在靶点为进一步研究指明了新方向
摘要：头颈部腺样囊性癌（AdCC）起源于涎腺，具有较高的复发和转移风险，患者预后较差。本研究旨在筛选与AdCC相关的关键基因，以进一步研究其诊断和预后意义。本研究以基因表达综合（GEO）数据库中的AdCC样本数据集GSE36820，GSE59702和GSE88804为样本，探究与正常组织相比，AdCC中基因的异常共表达情况。通过GEO2R和FunRich软件筛选，共获得115个DEG。经Enrichr功能注释分析，这些DEG主要富集在SOX2、AR、SMAD和MAPK信号通路中。利用相互作用基因检索工具 (STRING) 建立了 DEG 的蛋白质-蛋白质网络，并通过基于 WEB 的基因集分析工具包 (WebGestalt) 进行注释，结果显示，DEG 中富集了参与心肌细胞增殖和细胞外基质组织的蛋白质。京都基因与基因组百科全书 (KEGG) 分析显示，ITGA9、LAMB1 和 BAMBI 与 PI3K-Akt 和 TGF-β 通路相关。此外，通过 OncomiR 和 miRNA 通路词典数据库 (miRPathDB) 鉴定出 36 个潜在的靶 miRNA。总之，富集分析显示 SLC22A3、FOXP2、Cdc42EP3、COL27A1、DUSP1 和 HSPB8 起着关键作用；KEGG 分析显示，ITGA9、LAMB1 和 BAMBI 参与了重要通路； ST3Gal4是所有获得的DEGs的PPI网络的关键组成部分；SPARC、COL4A2和PRELP在泛癌症研究中与多种恶性肿瘤高度相关；hsa-miR-29-3p、hsa-miR-132-3p和hsa-miR-708-5p是AdCC中的潜在调控因子。所涉及的通路、生物学过程和miRNA已被证明在AdCC的发生、生长、侵袭和转移中发挥重要作用。在本研究中，这些鉴定的DEG被认为对AdCC具有潜在影响，但尚未在该疾病中进行研究。分析结果有助于我们了解AdCC的分子机制和生物学过程，这可能有助于靶向治疗或诊断。
使用协作交叉小鼠群研究宿主遗传背景对杂合 Smad4 基因敲除体重变化的影响
摘要：肥胖及其伴随疾病已成为全球主要的健康问题，目前肥胖是全球第五大死亡原因。复杂的环境和遗传因素是造成当前肥胖流行的原因。饮食、生活方式、化学物质暴露和其他混杂因素在人类中难以控制。小鼠模型有助于研究遗传性体重增加，因为小鼠的遗传和环境风险因素是可以控制的。对具有各种遗传背景和已建立遗传结构的小鼠品系进行研究，为发现和分析与性状相关的基因组位点提供了无与伦比的机会。在本研究中，我们使用了协作杂交 (CC)，一种大型重组近交系小鼠品系，使用 CC 小鼠的杂合 Smad 4 敲除谱进行预测研究，以了解和有效识别体重增加的倾向。雄性 C57Bl/6J Smad4+/− 小鼠与来自 10 个不同 CC 品系的雌性小鼠交配，产生 F1 小鼠 (Smad4+/− x CC)。每周测量一次体重 (BW)，直至第 16 周，然后每月测量一次，直至研究结束（第 48 周）。评估并呈现所评估特征的遗传力 (H2)。对用于预测小鼠体重变化和基因型的各种机器学习算法进行了比较分析。我们的数据显示，在实验过程中，不同 CC 品系的 F1 小鼠的体重记录在野生型和突变型 Smad4 小鼠之间有所不同。遗传背景会影响体重增加，在杂合 Smad4 敲除的情况下，一些品系体重增加更多，而其他品系体重增加较少，但总的来说，除了少数品系外，突变会导致小鼠超重。在对照组和突变组中，雌性 %BW 的遗传力 (H2) 值高于雄性。此外，具有野生型基因型的两种性别都比突变组表现出更高的遗传力值。逻辑回归使用机器学习提供最准确的小鼠基因型预测。我们计划在更多 CC 品系和每品系小鼠上验证所提出的方法，以扩大机器学习用于 BW 预测的文献。