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CHD相关增强剂塑造人类心肌细胞谱系承诺
提高对KRAS G12C靶向疗法的抗肿瘤反应的抽象努力从利用组合方法中受益。在这里，我们将SOS1-KRAS相互作用抑制剂BI-3406诱导的抗肿瘤反应与KRAS G12C抑制剂（KRAS G12C I）与KRAS G12C i单独或与SHP2或EGFR抑制剂合并的抗肿瘤反应。在肺癌和结直肠癌（CRC）模型中，BI-3406加上KRAS G12C I诱导抗肿瘤反应比单独使用KRAS G12C I观察到的抗肿瘤反应更强，并且与其他组合相比。这种增强的抗肿瘤反应与RAS-MAPK信号的更强，更扩展的抑制作用有关。重要的是，BI-3406加KRAS G12C I治疗延迟了CRC和肺癌模型中获得的Adagrasib耐药性的出现，并且与KRAS G12C I-抗性CRC模型中抗增殖活性的重新建立有关。我们的发现位置KRAS G12C加SOS1抑制疗法是治疗KRAS G12C肿瘤的有前途的策略，以及解决对KRAS G12C I的获得性抗性。
利用机器学习发现新型 SOS1 抑制剂
多种人类癌症的发病机制。1值得注意的是，KRAS 是一种常见突变，导致许多癌症病例中该基因的激活，包括 80% 至 90% 的胰腺癌、40% 至 50% 的结直肠癌和 30% 的非小细胞肺癌。1然而，对于携带 KRAS 突变的个体，临床治疗选择受到相当大的限制。目前，FDA 仅批准两种小分子抑制剂 sotorasib 和 adagrasib 用于治疗 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌，这表明 KRAS 靶向治疗的临床需求大大未得到满足。2,3 如图 1 所示，KRAS 的突变与 MAPK 家族中多种下游信号通路的激活有关，特别是 RAF – MEK – ERK 通路，它们对调节细胞存活和增殖至关重要。 1,4 RAS 蛋白起着分子开关的作用，在与鸟苷三磷酸 (GTP) 结合时处于活性开启状态，与与鸟苷二磷酸 (GDP) 结合时处于非活性关闭状态。5 这种开关受鸟苷酸交换因子和 GTPase 活化蛋白的调节，鸟苷酸交换因子促进 GDP 与 GTP 的交换，GTPase 活化蛋白增强 GTP 水解为 GDP。2 作为主要的鸟苷酸交换因子，Son of sevenless 1 (SOS1) 在 RAS 信号通路中起着至关重要的作用，它促进鸟苷酸交换并调节 KRAS 从“GDP 结合关闭状态”切换到“GTP 结合关闭状态”。
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我们发现了有效的SOS1抑制剂HH100937，该抑制剂有效破坏了SOS1与野生型KRAS或与G12C，G12D或G12V突变之间的相互作用。HH100937在阻断ERK磷酸化和癌细胞增殖方面表现出比BI-3406和MTRX0902低的IC50s，从而在异种移植物中比参考化合物在同一剂量的参考化合物中表现出更好的抗肿瘤效率。HH100937在具有KRAS G12C突变的癌细胞中还显示出与AMG510的协同作用，但对AMG510难治性。异种移植物中HH100937和AMG510的组合导致所有小鼠的肿瘤退化，而某些肿瘤对AMG510单一疗法的反应效果不佳。我们的SOS1抑制剂还与HH2710（一种临床阶段的ERK抑制剂）在具有KRAS突变的癌细胞中表现出协同作用。
一种新型的SOS1抑制剂HM99462，表现出针对Kras突变癌的抗肿瘤活性
KRAS是各种癌症中著名的致癌驱动力和最常见的突变基因。KRAS循环加载了GDP加载的“ OFF”和加载GTP的“在”状态下，诱导下游信号转导，以促进细胞增殖和存活1-2）。“ ON”和“ OFF”状态之间的互连是由SOS（Sos（Sos of Leless的儿子）（Kras的二元分子开关）调节。SOS家族作为鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）由SOS1和SOS2组成，但SOS1是KRAS途径负反馈调节的节点，而SOS2不是3）。由于SOS1是KRAS的直接上游，因此SOS1抑制剂有可能成为影响各种具有不同KRAS突变的癌症的泛Kras抑制剂。在此，我们探索了新型SOS1抑制剂HM99462，与KRAS G12CI或MAPK途径抑制剂结合使用，导致KRAS驱动的癌症的抗肿瘤活性显着增加。
ZM-8803是一种有效和选择性的SOS1 :: KRAS抑制剂，在Kras成瘾的癌症中有效
• Dysregulated MAPK signaling is implicated in multiple malignancies, such as RAS overactivation by mutation or/and upstream cues • SOS1/2 plays a key role in catalyzing the transformation of KRAS from inactive (GDP) to active (GTP-bound) form • Although KRAS G12C inhibition has demonstrated significant clinical benefits, resistance and disease progression occur in most patients • Furthermore, KRAS G12D和KRAS G12V比KRAS G12C更普遍，泛KRAS抑制剂将具有很高的临床价值•针对MAPK途径（垂直抑制）的不同步骤（例如，Braf Plus MEK抑制剂）在这里进行了很好的验证，在这里，我们报告了SOS1 Inighitor ZM-8803，作为一个型号，作为一个型号的表演，如PAN-8803，作为一个远母，作为一份远母，是一定的远母， KRAS突变肿瘤细胞体外和体内生长
SOS1 和 KSR1 根据 PI3K 和 KRAS 突变状态调节 MEK 抑制剂对目标耐药细胞群的响应
1 以下作者对本文的贡献相同 2 美国军医大学药理学和分子治疗学系，马里兰州贝塞斯达 3 内布拉斯加大学医学中心埃普利癌症和相关疾病研究所，内布拉斯加州奥马哈 4 当前地址：印第安纳大学医学院威尔斯儿科研究中心，印第安纳波利斯，印第安纳州 5 内布拉斯加大学医学中心综合生理学和分子医学，内布拉斯加州奥马哈 6 内布拉斯加大学医学中心病理学和微生物学系，内布拉斯加州奥马哈 * 通讯作者 Robert E. Lewis 埃普利研究所 986805 内布拉斯加医学中心，内布拉斯加州奥马哈。 68198-6805 电子邮件：rlewis@unmc.edu Robert L. Kortum 军医大学 4301 Jones Bridge Rd Bldg C, Rm C2027 Bethesda, MD 20814 电子邮件：robert.kortum@usuhs.edu
SOS1 和 KSR1 根据 PI3K 和 KRAS 突变状态调节 MEK 抑制剂对目标耐药细胞群的响应
105 并且也可根据 CC0 许可使用。 （未经同行评审认证）是作者/资助者。 本文是美国政府作品。 它不受 17 USC 版权的约束。 此预印本的版权持有者此版本于 2023 年 1 月 20 日发布。；https://doi.org/10.1101/2022.12.06.519395 doi：bioRxiv 预印本