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我们发现了有效的SOS1抑制剂HH100937，该抑制剂有效破坏了SOS1与野生型KRAS或与G12C，G12D或G12V突变之间的相互作用。HH100937在阻断ERK磷酸化和癌细胞增殖方面表现出比BI-3406和MTRX0902低的IC50s，从而在异种移植物中比参考化合物在同一剂量的参考化合物中表现出更好的抗肿瘤效率。HH100937在具有KRAS G12C突变的癌细胞中还显示出与AMG510的协同作用，但对AMG510难治性。异种移植物中HH100937和AMG510的组合导致所有小鼠的肿瘤退化，而某些肿瘤对AMG510单一疗法的反应效果不佳。我们的SOS1抑制剂还与HH2710（一种临床阶段的ERK抑制剂）在具有KRAS突变的癌细胞中表现出协同作用。
aacr2024_sos1 lb031_final.pdf
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