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吖啶黄靶向髓系白血病细胞中的致癌 STAT5 信号
图 1 吖啶黄 (ACF) 对 K562 细胞生长和存活的影响。A，用不同浓度的 ACF 或未用 ACF (PBS) 处理 K562 细胞 72 小时。通过 MTT 和台盼蓝染料排斥试验确定细胞活力（数据以三次独立实验的平均值 ± SD 表示）。标明了 IC 50 值。B，用不同浓度的原黄素处理细胞，通过 MTT 试验确定活细胞百分比（数据以三次独立实验的平均值 ± SD 表示）。显示了原黄素和台盼蓝的化学结构。C，用未用 ACF (PBS) 或用浓度增加的 ACF 培养 72 小时的细胞用 AnnexinV 和 APC 染色，通过流式细胞术确定凋亡细胞百分比。显示了一个代表性实验（左图）。数据以三次独立实验的平均值 ± SD 表示。使用双向方差分析和 Holm-Sidak 多重比较检验来检验 ACF 处理对细胞凋亡的重要性 (* P < 0.05; *** P < 0.0001)。D，使用所示抗体 (n = 3) 通过蛋白质印迹法分析培养 48 小时或 72 小时且 ACF 浓度不断增加的 K562 细胞的蛋白质提取物。肌动蛋白作为上样对照
吖啶黄靶向髓系白血病细胞中的致癌 STAT5 信号
图 1 吖啶黄 (ACF) 对 K562 细胞生长和存活的影响。A，用不同浓度的 ACF 或未用 ACF (PBS) 处理 K562 细胞 72 小时。通过 MTT 和台盼蓝染料排斥试验确定细胞活力（数据以三次独立实验的平均值 ± SD 表示）。标明了 IC 50 值。B，用不同浓度的原黄素处理细胞，通过 MTT 试验确定活细胞百分比（数据以三次独立实验的平均值 ± SD 表示）。显示了原黄素和台盼蓝的化学结构。C，用未用 ACF (PBS) 或用浓度增加的 ACF 培养 72 小时的细胞用 AnnexinV 和 APC 染色，通过流式细胞术确定凋亡细胞百分比。显示了一个代表性实验（左图）。数据以三次独立实验的平均值 ± SD 表示。使用双向方差分析和 Holm-Sidak 多重比较检验来检验 ACF 处理对细胞凋亡的重要性 (* P < 0.05; *** P < 0.0001)。D，使用所示抗体 (n = 3) 通过蛋白质印迹法分析培养 48 小时或 72 小时且 ACF 浓度不断增加的 K562 细胞的蛋白质提取物。肌动蛋白作为上样对照
STAT5 在 CD34+/CD38- 干细胞中表达，并作为 Ph 阴性骨髓增生性肿瘤的潜在分子靶点
1 维也纳医科大学路德维希玻尔兹曼血液学和肿瘤学研究所，1090 维也纳，奥地利；daniela.berger@meduniwien.ac.at (DB)；daniel.ivanov@meduniwien.ac.at (DI)；yueksel.filik@onc.lbg.ac.at (YF)；peter.valent@meduniwien.ac.at (PV) 2 维也纳兽医大学小动物内科医院伴侣动物和马匹科/医院，1210 维也纳，奥地利 3 维也纳医科大学内科 I，血液学和止血学分部，1090 维也纳，奥地利；alexandra.keller@meduniwien.ac.at (AK)；florian.schur@ist.ac.at (FKMS)； christoph.kornauth@meduniwien.ac.at（CK）4 维也纳医科大学实验医学系，1090 维也纳，奥地利；georg.greiner@meduniwien.ac.at（GG）；nadine.witzeneder@meduniwien.ac.at（NW）；gregor.hoermann@meduniwien.ac.at（GH）5 维也纳兽医大学动物育种和遗传学研究所，1210 维也纳，奥地利；bettina.wingelhofer@manchester.ac.uk（BW）；heidi.neubauer@vetmeduni.ac.at（HAN）；richard.moriggl@vetmeduni.ac.at（RM）6 INSERM，ERI-12，皮卡第-儒勒凡尔纳大学药学院，80000 亚眠，法国； emmanuel.pecnard@univ-tours.fr (EP); fabrice.gouilleux@univ-tours.fr (FG) 7 分子医学研究中心（CeMM），1090 维也纳，奥地利； harini.nivarthi@meduniwien.ac.at (HN); robert.kralovics@meduniwien.ac.at (RK) 8 维也纳医科大学病理学系，1090 维也纳，奥地利； leonhard.muellauer@meduniwien.ac.at 9 多伦多大学化学系，多伦多，ON M5S 1A1，加拿大； gary.tin@mail.utoronto.ca (GT); ji.park@mail.utoronto.ca (JP); e.dearaujo@mail.utoronto.ca (EDdA); patrick.gunning@utoronto.ca (PTG) 10 CNRS UMR 6239, GICC, Facult é de Mé decine, Universit é François Rabelais, 37020 Tours, France * 通讯地址： emir.hadzijusufovic@meduniwien.ac.at；电话：+ 43-1-40400-49990
T细胞受体和STAT5信号通路的差异抑制作用决定了达沙替尼在慢性慢性髓样白血病
dasatinib是一种具有对SRC激酶LCK活性的多激酶抑制剂，在T细胞受体信号传导中起关键作用。相比之下，最初是作为免疫抑制剂开发的 dasatinib也指出，一部分患者的肿瘤免疫力增强。我们研究了达沙替尼对慢性髓样白血病患者的影响，并将其与服用其他酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和健康对照的患者进行了比较。我们发现，达沙替尼的患者表现出对T细胞受体（TCR）和STAT5信号通路的抑制作用，以及降低T-效应子促炎性细胞因子的表达。此外，达沙替尼诱导了调节性T细胞（TREG）和Tregs的选择性耗竭，特别是在效应CD8 + T细胞克隆膨胀的患者中，他们表现出对Treg TCR细胞内信号的更大和优先抑制。此外，我们表明达沙替尼通过还原IL-2选择性地降低了Treg Stat5磷酸化，这与服用达沙替尼的患者的血浆IL-2水平显着降低有关。最后，与服用达沙替尼的患者相比，其他TKI的患者在TIM3 +细胞中的TCR信号显着增加，这表明dasatinib的慢性SRC激酶抑制作用可能在防止TIM-3-介导的T细胞耗尽并保存抗肿瘤免疫方面发挥作用。这些数据提供了对达沙替尼的选择性免疫调节作用及其在免疫疗法的药理控制的潜在用途。
异常低的STAT3和STAT5反应与小儿急性髓样白血病的预后不良和炎症基因表达信号有关。
摘要尽管化学疗法且经常是干细胞移植，但急性髓样白血病儿童的复发率接近40％。我们试图了解环境诱导的信号反应如何与治疗的临床反应有关。我们先前报道说，与具有更强的STAT3反应的患者相比，AML细胞显示出低的G-CSF诱导的STAT3激活的患者无事件生存率较低。在这里，我们扩展了范式，以评估由更生理的刺激引起的误解信号传导参数。我们测量了对G-CSF的STAT3，STAT5和ERK1/2的反应，并针对参加COG试验AAML03P1和AAML0531的113名患者对基质细胞条件培养基进行了测量。低诱导性STAT3活性在多变量分析中与无事件的生存独立相关。与患有中间STAT5反应的患者相比，对于可诱导的STAT5活性，最低和最高的无事件生存率较低。使用现有的RNA序列数据，我们比较了诱导型STAT3/5低激活患者的基因表达谱与较高诱导型STAT3/5信号的患者的患者。编码造血因子和线粒体呼吸链亚基的基因在低的STAT3/5反应组中过表达，这意味着炎症和代谢途径是化学疗法抗性的潜在机制。，我们在大型独立的小儿AML患者中验证了SAT3/5响应率低的单个基因的预后相关性。这些发现为与治疗失败相关的AML细胞与微环境之间的相互作用提供了新的见解，可以针对治疗干预措施。
海报展示和摘要
前列腺癌的治疗仅限于姑息疗法，目前无法治愈。中性粒细胞是骨骼中最丰富的先天免疫细胞，我们发现 PCa 可增强中性粒细胞在 BM-PCa 患者前列腺肿瘤骨微环境中的募集和浸润。此外，我们观察到骨髓中性粒细胞在体内和体外直接诱导 PCa 细胞凋亡，这是通过抑制 STAT5 活性介导的，STAT5 是一种转录因子，可促进 PCa 进展并导致对标准雄激素剥夺疗法产生耐药性。中性粒细胞专门针对并杀死仅表达 STAT5 的细胞，因为 BM-PCa 细胞中 STAT5 的稳定敲低使它们对中性粒细胞介导的细胞毒性具有抗性，而 STAT5 阴性 PCa 细胞中的 STAT5 表达（通常对中性粒细胞杀伤具有抗性）使它们对中性粒细胞介导的杀伤敏感。此外，来自 STAT5 敲低和 STAT5 过表达细胞的转录组分析表明，前列腺癌中的 STAT5 表达会诱导促炎信号传导，而中性粒细胞介导的细胞毒性可能通过 STAT5 诱导的 IL-1 发挥。我们实验室的初步数据显示，前列腺癌细胞中 STAT5 诱导的 IL1 产生会导致其死亡，激活中性粒细胞来杀死前列腺癌细胞。进一步阐明中性粒细胞在 BM-PCa 生长中 STAT5 信号传导中的作用有望增强骨骼中的中性粒细胞细胞毒性，从而为骨转移性前列腺癌带来新的治疗选择。
报告审议结果
Stimulation Reaction studied JAK involved IC 50 (n mol/L) Filgotinib GS-829845 IL-6 STAT1 phosphorylation JAK1 629-1,180 11,850-11,917 IL-2 STAT5 phosphorylation JAK1/JAK3 1,789 19,626 IFNα STAT1 phosphorylation JAK1/TYK2 506-1,127 15,423 IL-6 STAT3磷酸化JAK1/JAK3/TYK2 2,632-3,410 28,860 28,860 IL-2IFNγ产生JAK1/JAK1/JAK3 316未研究GM-CSF Stat5 STAT5 STAT5 STAT5磷酸化JAK2 JAK2 JAK2 JAK2 JAK2 17,453> 100,000 TPO STAT3 pPO STAT3 PHOST3 PRITHING JAKIND jAK2 pHoSTICAING 2 pHoSTIRE-6 NOT DECTISUL-6 NOT STRITUR-6 NOT STINIT-NOT STINIT-NOT STRITUL-6 NOT COTICUL-6 NOT STRITUL-6（ 30或750 ng/ml）; IL-2（4或10 ng/ml）; IFNα（5 ng/ml或1,000 U/ml）； GM-CSF（20 pg/ml）;血栓蛋白（TPO）（30 ng/ml）
2023; 19（12）：3661-3677。 doi：10.7150/ijbs.83432研究论文一种新型的心力衰竭的小鼠模型，慢性ki
心力衰竭是慢性肾脏疾病（CKD）患者的主要心血管合并症。根据射血分数的心力衰竭类型，心力衰竭和保留的射血分数（HFPEF）是CKD患者最常见的心力衰竭类型。但是，目前缺少HFPEF AFER CKD的特定动物模型。在这项研究中，我们确定了CKD小鼠的心力衰竭特征和动态进展。基于这些特征，我们使用5/6个小计肾切除术和视黄醇的给药后，在CKD小鼠模型后建立了实用的HFPEF。在我们的模型中观察到了活跃的凋亡，钙处理受损，eNOS与氧化应激之间的失衡以及参与的内质网应激。rnsseq揭示了CKD和代谢诱导HFPEF后HFPEF之间的不同基因表达模式。此外，我们揭示了视黄醇促hfpef效应的潜在机制。CKD中视黄醇的血清积累通过激活JAK2和磷酸化STAT5提示心肌肥大和纤维化。最后，使用小分子抑制剂AC-4-130，我们发现STAT5磷酸化抑制剂可能是CKD后HFPEF的潜在干预靶标。总而言之，我们提供了一种新型的动物模型，也是CKD中HFPEF干预的潜在药物靶标。
抗 CD25 靶向疗法作为免疫调节剂和癌症靶向药物的新兴作用
图 1. 受刺激 T 细胞中的 IL2R 激活途径表示。IL2R 的不同构象会影响其对 IL2 的亲和力（低亲和力 CD25 或高亲和力三聚体受体）。IL2 还可以通过 CD122/CD132 二聚体影响信号传导。此外，形成受体的 CD25 分子是来自相邻细胞（反式）还是同一细胞（顺式）决定了高亲和力异三聚体受体的命名惯例。途径的激活由 Janus 激酶 1 和 3（JAK1 和 JAK3）磷酸化启动，进而刺激 STAT5 二聚化，或磷酸肌醇 3 激酶 (PI3K) 和大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 (Ras) 途径，最终磷酸化效应激酶 p70 S6K 和 MAPK。
STAT3信号传导的简短更新：当前的挑战和未来方向
与其他Stat家族成员共享序列和结构同源性，其细胞内功能有所不同，从而导致高度复杂的信号网络。例如，STAT1和STAT3具有很大的序列相似性，并且作为转录因子的行为，但是在许多生理条件下，它们受到相互调节，以在细胞增殖和凋亡细胞死亡中扮演相反的作用[3]。与STAT3形成鲜明对比的是癌基因，活化的STAT1充当肿瘤抑制器[3]。重要的是，STAT5与STAT3几乎没有序列相似性，也被认为是癌基因，主要是在造血恶性肿瘤中[4]。此外，STAT3激活失调通常与抗临床上可用的分子靶向剂的抗性相关[5]。这些功能使STAT3成为癌症治疗的吸引力，这促使靶向方法的发展[6-9]。