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TFAM缺乏会导致线粒体功能障碍和通过CGAS刺激途径增强的抗肿瘤免疫力
抽象的背景线粒体转录因子A（TFAM）是维持线粒体DNA（mtDNA）稳定并启动mtDNA复制的转录因子。然而，关于肿瘤中免疫细胞中免疫调节功能和TFAM表达知之甚少。使用小鼠肿瘤模型来分析TFAM缺乏对髓样细胞谱系对肿瘤进展和肿瘤微环境（TME）修饰的影响。在体外，原代小鼠骨髓来源的树突状细胞（BMDC）用于研究变化的功能和活化途径。ova用作模型抗原，以验证体内免疫反应的激活。sting抑制剂用于确认DC缺乏TFAM引起的刺激激活。导致DC中TFAM的缺失导致线粒体功能障碍和mtDNA胞质泄漏，从而导致DC中的CGAS丁字途径激活，这有助于增强的抗原表现。DC中TFAM的缺失有趣地逆转了免疫抑制性TME，并抑制了肿瘤模型中的肿瘤生长和转移。结论我们透露，DC中的TFAM敲除通过STING途径改善肿瘤中的免疫抑制微环境。我们的工作表明，DC中的特定TFAM敲除可能是设计新型免疫疗法方法的令人信服的策略。
针对细胞类型特异性靶向的精准干预是……
免疫检查点阻断代表了人类癌症治疗的突破，但只有少数患者从这种疗法中获得临床益处。一个关键问题是如何将以沙漠或抑制性免疫为特征的“冷”肿瘤塑造成“热”表型 [1]。环 GMP-AMP 合酶 - 干扰素基因刺激因子 (cGAS-STING) 通路是先天免疫感应的基本调节器，有可能通过激活多种细胞类型（包括树突状细胞、单核细胞甚至肿瘤细胞）中的 I 型干扰素 (IFN) 依赖性反应来增强肿瘤排斥 [2]，这在许多用干扰素基因刺激因子 (STING) 激活疗法治疗的临床前小鼠肿瘤模型中得到了证实。已经开发了大量 STING 激动剂，其中数十种已进入临床试验，但到目前为止，它们都没有显示出有希望的结果，即使与抗程序性死亡 1 (PD-1) 结合也是如此。其潜在机制在很大程度上是未知的。现在，Li 等人在最近的《自然》研究文章中向我们展示了他们令人鼓舞的发现，即全身性地递送 STING 激动剂可通过 B 细胞衍生的白细胞介素 (IL)-35 抑制自然杀伤 (NK) 细胞介导的抗肿瘤反应，这种方式依赖于干扰素调节因子 3 (IRF3)，但不依赖于 I 型干扰素 [3]。他们首先在患有胰腺导管腺癌的小鼠中全身性地递送多种 STING 激动剂。
课程时间表秋季2024
TUESDAY, 1 PM–3 PM CAMPUS SESSION 311 (Full Semester) Arthur Miller: Exploration Through Performance Marjorie North & Richard Berger 312 (Full Semester)2 Author, Journalist, Soldier, Spy: Hans Habe, Forgotten Hero Diane Coutu 313 (Full Semester) Introduction to Probability and Its Applications Charles Freifeld 108 (First Half-Semester) Claire Keegan—In Brief Kathy Pries 109 （前半学期）是时候领导您的第一个学习小组了！Judy Elstein 110（上半学期）参加白宫Jeff Berry 111（上半年学年），在50 Marilyn Sticklor 208（下半场学年）Paul Murray的Bee Bee Sting Harvey Harvey Makadon 209（下半场）的Bee Susanter 210（Susean susan susan austen austen auster 210）（下半场）bee sting susan austen austen austen ebert 210（下半场）210（susean susan austen austen austen ebert 210） （下半场学年）国旗，十字架和车站旅行车：美国社区的消亡克里斯托弗·卡尔森Judy Elstein 110（上半学期）参加白宫Jeff Berry 111（上半年学年），在50 Marilyn Sticklor 208（下半场学年）Paul Murray的Bee Bee Sting Harvey Harvey Makadon 209（下半场）的Bee Susanter 210（Susean susan susan austen austen auster 210）（下半场）bee sting susan austen austen austen ebert 210（下半场）210（susean susan austen austen austen ebert 210） （下半场学年）国旗，十字架和车站旅行车：美国社区的消亡克里斯托弗·卡尔森
CGAS-sting/PERK-EIF2α
在过去的几十年中，一种规范的途径，称为循环GMP-AMP（CGAMP）合酶（CGAS） - 干扰素基因（STING）介导的I型干扰素（IFN）通过储罐结合激酶1（TBK1） / IFN调节因子3（IRF3（IRF3）释放的刺激剂（IFN）释放已被调查。出乎意料的是，最近的研究表明，CGAS-丁基丁基激活蛋白激酶RNA样ER激酶（PERK） - 核核酸盐起始因子2α（EIF2α），即即使在TBK1/IRF3信号激活之前，即使是在未折叠的蛋白质反应（UPR）的基本分支。此外，我们发现，除了由上游CGAS刺调节之外，PERK还可以调节刺激信号传导。然而，早期的证据仅着眼于刺痛和振作的单向调节，缺乏其功能性串扰。因此，我们假设CGAS-sting和PERK-EIF2α途径之间存在复杂的关系，并且通过收敛的下游信号传导，它们可能通过CGAS-Sting/PERK-EIF2α信号轴合作地为心血管疾病（CVD）的病理生理做出贡献。这项研究为CVD的发展提供了一种新的途径，并为CVD的潜在治疗靶标提供了基础。
增强辐射诱导的I型干扰素抗肿瘤免疫反应，通过ATM抑制胰腺癌
引言胰腺癌对免疫疗法难治性（1）。局部晚期胰腺癌的护理标准是多构化疗和化学放疗。尽管在过去十年中进行了全身治疗的改善以及辐射改善局部疾病的能力，但生存仍然很差（2，3）。鉴于当地疾病管理对大多数患者的总体生存和神秘转移性疾病的重要性的重要性，总体生存的进一步改善需要有效的疗法，以针对局部和全身性疾病（4）。辐射可以引起I型干扰素（T1IFN）响应，该反应涉及从微核或胞质双链DNA（DSDNA）中释放受损的DNA。传感细胞质DNA是由循环GMP-AMP（CGA）和干扰素基因（STING）的刺激剂介导的（5，6）。胞质DNA可以通过RNA聚合酶III（poliii）转化为RNA，产生胞质RNA，与线粒体RNA一起通过视黄酸诱导基因I（rig-i-i-i）/线粒体抗生素抗生素抗生素 - 抗生素 - 抗生素 - 抗蛋白质（MAVS）（MAVS）（7）（7）（7）（7）。CGAS/STING和RIG-I/MAVS途径都激活了下流罐结合激酶1（TBK1）和转录因子IRF3，最终导致T1IFN产生（9，10）。最近的研究表明，癌细胞类型和种类（人与小鼠）在辐射诱导的T1IFN表达中的CGA/STING和poliii/rig-i/mavs核酸传感途径的相对贡献（8，11）。尽管我们先前的研究（12）建议
注射技术，药物配方和肿瘤微环境对肿瘤内免疫疗法递送和疗效的影响
免疫治疗剂的肿瘤内递送代表了一种令人信服的解决方案，可以直接解决局部肿瘤免疫力的障碍。但是，我们以前已经表明，脱靶传递是肿瘤内注射期间的一个重大问题。这可能导致药物疗效和全身毒性降低。我们已经确定了影响肿瘤内药物输送的三个变量：注射技术，制剂和肿瘤微环境。这项研究的目的是表征每个变量中修饰对肿瘤内药物递送和免疫疗法功效的影响。方法在大鼠和小鼠合成性肿瘤模型中具有超声，荧光镜和CT扫描能力的混合图像引导套件中进行了肿瘤内注射。通过CT体积成像对肿瘤内药物分布进行定量。使用流式细胞仪和单细胞RNA测序评估了不同针头设计和基于水凝胶的药物递送对干扰素基因（STING）激动剂的免疫反应的影响。我们还评估了肿瘤刚度对药物注射分布的影响。针头设计的结果变化，特别是使用多侧孔针的变化，相对于传统的终端针，导致肿瘤内药物沉积大约改善了三倍。同样，通过多侧孔针的刺激性激动剂的递送导致I型干扰素相关基因的表达显着增加，而“炎症”树突状细胞基因签名相对于端孔刺激性激动剂的递送。嵌入刺激性激动剂的多域肽基水凝胶导致肿瘤内沉积的显着改善。但是，发现水凝胶会在靶肿瘤内对自身产生强大的免疫反应。对肿瘤内药物递送的肿瘤基质的评估表明，与企业肿瘤（MC38结肠直肠）相比，软肿瘤（B16黑色素瘤）中肿瘤内分布的两倍改善。
JAB-X1800：一种针对 CD73 的强效免疫刺激抗体-药物偶联物 (iADC)
图 7. JAB-X1800 的体内抗肿瘤活性和耐受性。A. JAB-X1800 在表达人 CD73 转基因 (hCD73-MC38) 的 MC38 结肠同种模型中的抗肿瘤活性。B. 用载体或 JAB-X1800 治疗原始肿瘤植入 (A) 的存活小鼠再次接受 hCD73-MC38 肿瘤细胞攻击，结果显示 JAB-X1800 治疗小鼠再次攻击后的肿瘤生长受到抑制。C. JAB-X1800 在 CD73 阴性 MC38 结肠同种模型中的抗肿瘤活性，该模型不表达人 CD73。D. JAB-X1800 在 CD73 阳性乳腺癌异种移植模型 (MDA-MB-231) 中的抗肿瘤活性。 E. JAB-X1800 在 CD73 阳性非小细胞肺癌异种移植模型 (NCI- H1975) 中的抗肿瘤活性。体重显示动物耐受性。每组 4-8 只小鼠。有效载荷是游离 STING 激动剂，CD73 抗体是未结合的抗人 CD73 抗体。同种型 ADC 是与同种型抗体结合的 STING 激动剂。
414 科学文摘
背景：在训练免疫过程中，单核细胞和巨噬细胞经历功能和转录重编程以达到激活状态，这是由启动刺激诱导的，并导致对后续触发的反应性增强。类风湿性关节炎 (RA) 患者的单核细胞表现出与训练免疫表型一致的特征。瓜氨酸化蛋白质如瓜氨酸化波形蛋白 (c-波形蛋白)，在 RA 中起损伤相关模式的作用，可能与训练免疫过程有关。目的：我们旨在研究 c-波形蛋白是否在健康个体中体外诱导训练免疫。方法：通过 Ficoll-paque 离心和使用 CD3/CD19/CD56 磁珠进行负选择，从健康供体的外周血 (EDTA 血液，n=22；白膜，n=6) 中分离单核细胞。用 c-波形蛋白 (0.1 μg/ml) 刺激细胞 24 小时，5 天后用大肠杆菌脂多糖 (LPS) (10 ng/ml) 再次刺激。用 ELISA 测定第 6 天细胞培养上清液中的蛋白质和乳酸释放量。应用 RT-PCR 和/或 Western Blotting 测量 mRNA 和/或蛋白质表达。使用配体受体糖基捕获技术 LRC-TRi-CEPS 识别 c-波形蛋白的候选细胞表面靶点。通过染色质免疫沉淀检查组蛋白 H3 在赖氨酸 4 (H3K4) 处的甲基化。结果：用瓜氨酸化波形蛋白进行启动可诱导人类单核细胞进行训练，这可通过用 LPS 重新刺激后分泌的白细胞介素 6 (IL-6) 水平显著增加来证明（增加 1.29 倍，n=22，p<0.001）。同样，趋化因子 CXCL1 和 CCL20/巨噬细胞炎症蛋白 3a 的释放也显著增加（分别增加 1.81 倍和 2.32 倍，n=14，p 值均<0.001）。LRC-TRiCEPS 能够识别配体 c-波形蛋白的 STING 细胞表面受体。事实上，c-波形蛋白通过磷酸化诱导与 STING 信号通路有关的 TBK1 的激活，而用共价小分子 H151 (2μM) 抑制 STING 可消除这种影响。此外，H151 通过减少 IL-6 释放和表达来抑制训练免疫（分别减少 1.61 倍和 1.93 倍，n=5）。训练的单核细胞也表现出高乳酸产生（经引发与未引发的细胞，n=9，p=0.004），反映了代谢的转变和糖酵解的增加。通过抑制 2-脱氧葡萄糖（11mM）的糖酵解代谢途径，可以抵消训练免疫的诱导（IL-6 释放减少 5.32 倍，n=7，p=0.016）。最后，c-波形蛋白诱导 H3K4 甲基化，IL-6 基因启动子中该标记的水平增加。通过使用甲基硫腺苷 (1mM) 来调节表观遗传酶的功能，甲基硫腺苷 (1mM) 可特异性抑制组蛋白甲基转移酶，从而逆转训练后的免疫力（IL-6 释放减少 8.43 倍，n=6，p=0.031）。结论：瓜氨酸化波形蛋白可能通过 STING 和 TBK1 依赖性激活诱导单核细胞的表观遗传修饰和代谢变化，从而导致再刺激后细胞因子和趋化因子产生增强。抑制 STING 信号通路可能是 RA 中髓系激活的新治疗靶点。利益披露：未声明 DOI：10.1136/annrheumdis-2021-eular.3302
引用Kong Z，Chen X，Gong L，Wang L，Zhang Y，Guan K，Yao W，Kang Y，Lu X，Zhang Y，Du Y，Sun A，Sun A，Zhuang G，Zhao J，Wan B和Zhang G（2024）
先天免疫是宿主对病原体入侵的第一条防御线。病毒感染后，宿主细胞识别与结构一致的病原体相关的分子模式，这促使他们迅速启动一系列信号传导过程，从而导致I型Interferon（IFN）（IFN）和其他抗病毒物质产生（1）。在细胞质中传感病毒DNA后，CGA催化了ATP和GTP的环状GMP-AMP（CGAMP）的形成（2）。cgamp进一步激活刺痛，这是内质网上关键的淋巴结蛋白（3）。在微粒体中，激活的刺激性易位从内质网易位，募集伴侣分子TBK1，磷酸化的TBK1招募IRF3（4）。激活的IRF3从细胞质转移到细胞核，以启动I型IFN的产生并诱导抗病毒免疫反应（5，6）。伪造病毒（PRV）引起的人畜共患病伪造是危害猪养殖进一步生长的最危险的爆发之一（7）。伪标记病毒也被称为猪疱疹病毒，猪是PRV的天然容器（8）。PRV可以感染不同年龄的猪群，导致生殖疾病，流产，母猪的堕胎，猪的神经系统疾病和死亡，繁殖公猪的无菌性以及免疫促进性和免疫症状和生长迟缓（9）。PRV会感染许多哺乳动物，从而导致人类，家畜，狗和小鼠的发病率或急性死亡（10-12）。PRV是A HERPESVIRUS家族的成员，已经发展了与宿主免疫反应对抗的策略（15）。对PRV致病机制的研究对于预防和管理动物疾病以及由于PRV可能感染及其高致病性而导致的人的健康和安全至关重要。疱疹病毒是编码病毒蛋白的一类免疫抑制病毒，可以通过不同的方式调节免疫反应并促进病毒免疫逃逸（13、14）。据报道，由PRV编码的各种Tegument蛋白可能调节由CGAS丁字裤信号通路介导的抗病毒先天免疫，从而促进病毒复制和潜在感染（16）。PRV Tegument蛋白UL21通过选择自噬途径结合CGA并诱导CGAS降解（17）。prv ul13靶向刺激和IRF3，并抑制DNA信号通路的激活（18，19）。蛋白酶体路线由于PRV US3而降低了BCLAF1，并且还可以防止ISGF3与ISRE结合的能力（20）。PRV UL42竞争性地将ISRE与ISGF3结合，并减少ISG的产生（21）。这些报告表明，PRV Tegument蛋白可以通过多种方式抑制宿主免疫反应。但是，PRV逃脱宿主先天免疫并调节I型IFN响应的更多机制尚不清楚。我们的研究表明，PRV Tegument蛋白US2是CGAS丁字途径的新调节剂，可防止IFN产生和抗病毒免疫，以响应PRV感染。虽然US2与STING相互作用并降低其稳定性，但US2缺乏率降低了由于PRV而降解的STING蛋白量。尤其是US2与E3泛素一起