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口腔生物膜中的微生物群因性别而异，且女性和男性的免疫力形成方式不同
无论吸烟习惯如何，这种性别差异在牙周炎期间在龈下微环境水平上尤为明显，龈下微环境是与宿主免疫系统积极交互的部位。这种微菌群失调可能会对免疫产生影响的假设得到了疾病和女性特异性免疫系统激活的证据的支持，就牙周炎女性特有的牙周细菌特异性抗体而言。
可改变形状的液晶弹性体微粒中的永久和可逆可编程形状
完整作者列表： Martinez, Alina；科罗拉多大学博尔德分校，材料科学与工程项目 Cox, Lewis；蒙大拿州立大学博兹曼分校，机械与工业工程 Killgore, Jason；美国国家标准与技术研究所 Bongiardina, Nicholas；科罗拉多大学博尔德分校工程与应用科学学院，材料科学与工程 Riley, Russell；科罗拉多大学博尔德分校工程与应用科学学院，化学与生物工程 Bowman, Christopher；科罗拉多大学，化学与生物工程系
技术进步和资源遗传背景塑造了线粒体功能障碍和纳什进展的敏感性
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是全球健康问题，没有治疗。找到有效疗法的挑战是由于缺乏良好的小鼠模型和疾病的复杂性，其特征是基因 - 环境相互作用。我们测试了七个小鼠菌株发展NASH的敏感性。观察到的临床表型的严重程度在跨菌株之间差异很大。PWK/PHJ小鼠是发育肝炎的最容易容易出现的，也是唯一通过广泛的纤维化发展为NASH的菌株，而铸造/EIJ小鼠完全抗性。线粒体转录本和蛋白质以及线粒体功能的水平在PWK/PHJ小鼠的肝脏中得到了强劲降低，这表明线粒体功能障碍在NASH进展中起着核心作用。重要的是，PWK/PHJ小鼠的NASH基因表达分布与人NASH特征的重叠最高。我们的研究暴露了在代谢研究中使用单一小鼠遗传背景的局限性，并描述了具有人NASH特征的新型NASH小鼠模型。
定性而不是定量磷化调节塑造了萌芽酵母中减数分裂I的末端
从有丝分裂中退出是由磷光蛋白质组景观的急剧变化引起的。 依赖细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）活性，主要调节激酶以及诸如发芽酵母中Cdc14之类的诸如Cdc14之类的反破坏性磷酸化酶的激活，从而使有序的底物去磷酸化有序，从而允许进入新的细胞周期进入新的细胞周期和复制许可。 在减数分裂中，必须在没有中间DNA复制的情况下执行两个细胞分裂，这意味着必须将全球磷酸化和去型的替代化适应减数分裂的挑战。 使用萌芽酵母中的全球时间分辨磷酸蛋白质组学方法，我们比较了有丝分裂出口与从减数分裂I到减数分裂II之间的磷蛋白组景观。 我们发现，与有丝分裂的退出不同，在减数分裂I结束时，CDK磷酸基因磷酸化的磷酸化大部分稳定，而大多数与CDK无关的基序是通过去磷酸化来重置的。 然而，在减数分裂的中期，CDK的人工降低导致有序的底物去磷酸化，与有丝分裂相当，表明在减数分裂I的末端磷酸化I的磷酸化I的主要是有定性的，而不是定性下降的。从有丝分裂中退出是由磷光蛋白质组景观的急剧变化引起的。依赖细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）活性，主要调节激酶以及诸如发芽酵母中Cdc14之类的诸如Cdc14之类的反破坏性磷酸化酶的激活，从而使有序的底物去磷酸化有序，从而允许进入新的细胞周期进入新的细胞周期和复制许可。在减数分裂中，必须在没有中间DNA复制的情况下执行两个细胞分裂，这意味着必须将全球磷酸化和去型的替代化适应减数分裂的挑战。使用萌芽酵母中的全球时间分辨磷酸蛋白质组学方法，我们比较了有丝分裂出口与从减数分裂I到减数分裂II之间的磷蛋白组景观。我们发现，与有丝分裂的退出不同，在减数分裂I结束时，CDK磷酸基因磷酸化的磷酸化大部分稳定，而大多数与CDK无关的基序是通过去磷酸化来重置的。然而，在减数分裂的中期，CDK的人工降低导致有序的底物去磷酸化，与有丝分裂相当，表明在减数分裂I的末端磷酸化I的磷酸化I的主要是有定性的，而不是定性下降的。
锌塑造了 p53 的折叠景观，并建立了重新激活结构多样的癌症突变体的途径
摘要 p53 DNA 结合域 (DBD) 中的错义突变是每年新发癌症病例的一半原因。本文我们提出了一个热力学模型，该模型量化并关联了突变使 p53 失活的主要途径。我们发现 DBD 具有两种不寻常的特性——所有真核蛋白质中锌亲和力最高的特性之一，以及在缺乏锌的情况下极度不稳定性——预计这会使 p53 处于细胞内折叠/展开的边缘，而主要决定因素是可用的锌浓度。我们分析了 20 种最常见的致瘤性 p53 突变，发现 80% 会削弱锌亲和力、热力学稳定性或两者兼而有之。生物物理、基于细胞和鼠异种移植实验表明，合成的锌金属伴侣不仅可以挽救降低锌亲和力的突变，还可以挽救使 DBD 不稳定但不损害锌结合的突变。研究结果表明，锌金属伴侣每年可在美国治疗 120,500 名患者
编织记忆的线：预先存在的免疫如何塑造B细胞对流感A病毒的反应
我们的结果表明，已经存在的CD4 T细胞加速了抗体反应，并提高了B细胞适应新病毒变体的能力。同时，现有的抗体可以阻止血凝素的某些部位，从而重塑免疫系统的靶向方式，即免疫瘤模式。每种疫苗颗粒孔的含量有多少也影响了抗体可以重塑B细胞反应的程度。记忆-B细胞也更喜欢快速产生抗体。这意味着在注射位点局部产生的抗体对B细胞反应的影响比已经在血液中循环的抗体更大。最后，
异质SARS-COV-2动力学
引言真菌病真菌（MF）是皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）最常见的亚型，并由转化的皮肤居民记忆CD4 + T细胞的克隆膨胀来表征（1，2）。被诊断出患有早期MF的患者会出现皮肤斑块和斑块，并经历了有利预后的顽固疾病病程（2）。在初始阶段，大多数T细胞都居住在皮肤中，只有少量在外周血和淋巴结中循环。然而，大量患者进入晚期阶段，恶性淋巴细胞扩散到人体其他部位，这可能导致致命的结果（2-4）。MF的惊人特征是对皮肤的淋巴细胞增殖的限制，这意味着恶性细胞取决于其特异性皮肤肿瘤微环境（TME），包括细胞对细胞相互作用，空间分布和分泌因子（5，6）。恶性皮肤浸润淋巴细胞伴随着非恶性T细胞以及其他免疫细胞和基质细胞的真皮浸润（7-9）。所有这些细胞都会产生各种影响皮肤炎症的细胞因子和其他免疫调节剂因子，并且是TME的重要组成部分，促进了增殖，存活以及迁移并抑制肿瘤细胞免疫外生物保护剂。单细胞RNA测序（SCRNA-SEQ）（10）的进步允许从大型异质种群（例如患者活检）中对数千个单个细胞进行转录分析。对细胞异质性的这种分析提供了一个独特的机会，可以在其微环境的背景下评估单个细胞的功能（11，12）。通过MF皮肤病变的SCRNA-SEQ，我们（13）和其他（14，15）表明，MF TME中的T淋巴细胞显示出大量的患者间和患者内基因表达异质性。
NOTCH 和 SOX2 的相互抑制塑造了三阴性乳腺癌中肿瘤细胞的可塑性和治疗逃逸
癌细胞可塑性是三阴性乳腺癌 (TNBC) 化疗和靶向治疗失败的重要原因。治疗诱导的肿瘤细胞可塑性和相关耐药性的分子机制在很大程度上是未知的。使用全基因组 CRISPR-Cas9 筛选，我们研究了用 γ 分泌酶抑制剂 (GSI) 治疗的 NOTCH 驱动的 TNBC 的逃逸机制，并确定 SOX2 是 Notch 抑制耐药性的靶点。我们描述了 Notch 信号和 SOX2 之间的一种新型相互抑制反馈机制。具体而言，Notch 信号通过其 HEY 家族的靶基因抑制 SOX2 表达，而 SOX2 通过与 RBPJ 直接相互作用抑制 Notch 信号。这种机制形成了不同的细胞状态，其中 NOTCH 阳性 TNBC 更像上皮细胞，而 SOX2 表达与上皮-间质转化相关，诱导癌症干细胞特征和 GSI 耐药性。为了抵消单药治疗引起的肿瘤复发，我们分别评估了 GSI-紫杉醇和达沙替尼-紫杉醇联合治疗对 NOTCH 抑制剂敏感和耐药的 TNBC 异种移植的效果。这些独特的预防组合和二线治疗方案依赖于 TNBC 中的 NOTCH1 和 SOX2 表达，能够诱导肿瘤生长控制并减少转移负担。
对象识别的深神经网络模型中的生成感知推断会引起虚幻的轮廓和形状
虚幻的轮廓和塑造突出了自然和人造视力如何感知世界之间的巨大差距。在这项研究中，我们表明，模式识别模型体现了一个生成模型，该模型整合了pi脚先验和感官处理。我们介绍了一种新型的感知算法，生成感知推理（GPI），该算法通过在早期层中积累传播误差来迭代地更新激活。鉴于Kanizsa正方形作为针对可靠对象分类的深神经网络（DNN）的输入，我们的结果表明，运行GPI导致了感知到的“白色广场”区域中类似边缘模式的出现。此外，当GPI用鲁宾的花瓶图像作为输入应用于同一DNN时，它会创建类似花瓶的模式，而GPI在具有相同体系结构的DNN中，但对面部识别进行了优化，从而创建了类似面部的模式。因此，我们通过可捕获有关动物和人类幻觉的实验发现的可构成图像计算算法发现了自然图像事先与虚幻轮廓和形状感知之间的直接联系。更广泛地，这项工作将视觉皮层的视图既是统一框架中的模式识别和生成模型。
真菌病真菌皮肤微环境塑造功能失调的细胞运输，抗肿瘤免疫，基质相互作用和血管生成
引言真菌病真菌（MF）是皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）最常见的亚型，并由转化的皮肤居民记忆CD4 + T细胞的克隆膨胀来表征（1，2）。被诊断出患有早期MF的患者会出现皮肤斑块和斑块，并经历了有利预后的顽固疾病病程（2）。在初始阶段，大多数T细胞都居住在皮肤中，只有少量在外周血和淋巴结中循环。然而，大量患者进入晚期阶段，恶性淋巴细胞扩散到人体其他部位，这可能导致致命的结果（2-4）。MF的惊人特征是对皮肤的淋巴细胞增殖的限制，这意味着恶性细胞取决于其特异性皮肤肿瘤微环境（TME），包括细胞对细胞相互作用，空间分布和分泌因子（5，6）。恶性皮肤浸润淋巴细胞伴随着非恶性T细胞以及其他免疫细胞和基质细胞的真皮浸润（7-9）。所有这些细胞都会产生各种影响皮肤炎症的细胞因子和其他免疫调节剂因子，并且是TME的重要组成部分，促进了增殖，存活以及迁移并抑制肿瘤细胞免疫外生物保护剂。单细胞RNA测序（SCRNA-SEQ）（10）的进步允许从大型异质种群（例如患者活检）中对数千个单个细胞进行转录分析。对细胞异质性的这种分析提供了一个独特的机会，可以在其微环境的背景下评估单个细胞的功能（11，12）。通过MF皮肤病变的SCRNA-SEQ，我们（13）和其他（14，15）表明，MF TME中的T淋巴细胞显示出大量的患者间和患者内基因表达异质性。