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911-923.pdf
摘要。– 目的：本研究旨在比较辛替利单抗联合治疗与单药治疗在癌症患者中的疗效和安全性，并确定生物标志物以选择可能从联合治疗中受益的患者。材料与方法：检索按照 PRISMA 指南比较辛替利单抗联合治疗与单药治疗不同肿瘤的随机临床试验 (RCT)。选定的终点包括完全缓解率 (CR)、客观缓解率 (ORR)、疾病控制率 (DCR)、总生存期 (OS)、无进展生存期 (PFS)、主要不良反应 (AE)、免疫相关不良事件 (irAE)。包括基于不同联合方案、肿瘤类型和基本生物标志物的亚组分析。结果：本分析纳入了 11 项 RCT 报告的结果，涉及 2,248 名患者。汇总结果表明，信迪利单抗联合化疗和信迪利单抗联合靶向治疗均显著改善了 CR [RR=2.44，95% CI（1.14，5.20），p =0.021；RR=2.91，95% CI（1.29，6.57），p =0.010]、ORR [RR=1.34，95% CI（1.13，1.59），p =0.001；RR=1.70，95% CI（1.13，2.56），p =0.011]、PFS [HR=0.56，95% CI（0.43，0.69），p <0.001； HR=0.56，95% CI（0.49，0.64），p < 0.001] 和 OS [HR=0.59，95% CI（0.48，0.70），p < 0.001]。亚组分析表明，无论年龄、性别、EGOS PS、PD-L1 表达、吸烟状况和临床分期如何，信迪利单抗联合化疗组的 PFS 获益均优于单纯化疗组。两组之间任何级别和 3 级或更严重 AE 的发生率没有显著统计学差异[RR=1.00，95% CI（0.91，1.10），p =0.991；RR=1.06，95% CI（0.94，1.20），p =0.352]。与单纯化疗相比，信迪利单抗联合化疗组任何级别 irAE 的发生率均较高（RR=1.24，95% CI (1.01，
2023 年度报告
• 呋喹替尼在美国 FDA 5 获得批准，比 PDUFA 6 日期提前三周用于治疗三线 CRC 7 ，武田迅速将其上市，纳入 NCCN 8 指南，美国市场销售额 9 达到 1,510 万美元。全球监管进展顺利，MAA 10 申请于 2023 年 6 月向 EMA 11 获得验证，NDA 12 于 2023 年 9 月向 PMDA 12 提交。• 呋喹替尼用于治疗二线胃癌的 NDA 在中国已获受理。 2023 年，呋喹替尼联合信迪利单抗在中国完成了二线 EMC 13 和二线 RCC 14 的注册研究的招募，预计将于 2024 年初向 NMPA 提交 EMC 的 NDA，并于 2024 年底获得 RCC 的顶线结果。• 新型 Syk 16 抑制剂索维普利尼用于治疗原发性 ITP 17 的 NDA 已在中国获得受理并获得优先审评，其依据是符合所有终点的 III 期试验 (ESLIM-01) 的数据。• 沃利替尼治疗非小细胞肺癌的关键性全球 II 期试验 SAVANNAH 已完成招募，阿斯利康 18 可能会于 2024 年底左右向美国 FDA 提交 NDA。
一名患有肝细胞癌和肺转移的患者在降期治疗后成功接受了治愈性手术：病例报告
肝细胞癌 (HCC) 是最常见的原发性肝脏恶性肿瘤。肝切除术是主要的治愈性治疗选择，但相当一部分患者在初步评估时并不适合手术。随着靶向治疗和免疫治疗等新型治疗策略的发展，少数 HCC 可以实现肿瘤降期并进行治愈性切除。一名 52 岁男性被诊断为 HCC，伴有门静脉侵犯和广泛的肺和淋巴结转移。给予动脉化疗栓塞 (TACE) 联合多纳非尼和信迪利单抗治疗。治疗后，肝脏原发性肿瘤大幅缩小，肺转移几乎完全消除。患者随后接受了 HCC 治愈性手术，病理检查显示肿瘤完全坏死。术后继续进行靶向免疫治疗，最新随访未发现疾病进展。伴有远处转移的晚期HCC可能对TACE联合酪氨酸激酶靶向抑制剂和PD-1阻断剂的联合治疗有良好的反应，并获得治愈性手术的机会。这种疗效可能与免疫微环境的重塑和血管生成有关。HCC极其异质性，患者对治疗的反应各不相同。目前缺乏有用的生物标志物来预测治疗效果，需要进一步研究。
Caf-巨噬细胞串扰肿瘤微环境...
抽象背景腹膜转移是胃癌最常见的转移模式。胃癌腹膜转移（GCPM）的预后较差，对常规治疗的反应较差。最近，免疫检查点封锁（ICB）在治疗GCPM方面表现出了良好的功效。最佳响应者的分层和ICB疗法的抵抗机制的阐明非常重要，并且仍然是主要的临床挑战。设计我们进行了II期试验，涉及用ICB（Sintilimab）与化学疗法结合的GCPM患者。收集了来自患者的原发性肿瘤，GCPM和外周血的样品进行单细胞测序，以全面解释GCPM的肿瘤微环境及其对免疫疗法疗效的影响。结果GCPM生态系统协调与原发性GC不同的独特免疫抑制模式，该模式由基质 - 乳糖叶菌组成，由SPP1+肿瘤相关的巨噬细胞（TAMS）和血栓形成蛋白2（THBS2）+Matrix Cancer-Cancer-Cancer-Isspatied Fibrobrobrobloblasts（McAfts）组成。因此，该基质乳突串扰是GCPM患者ICB耐药性的主要介体。从机理上讲，累积的THB2+MCAF促进了腹膜特异性组织居民巨噬细胞的募集，并通过补体C3及其受体C3A受体1（C3AR1）转化为SPP1+TAM，从而形成了原生质层状质基质丝状丝状niche。阻塞C3-C3AR1轴均破坏了基质乳突串扰，从而显着提高了ICB在体内模型中的益处。结论我们的发现提供了与GCPM患者ICB耐药性相关的细胞组成的新分子肖像，并有助于优先考虑治疗候选者以增强免疫疗法。
引用：Wang S, Huang H-Y, Wu D, et al. 罕见实体肿瘤基因分型指导精准医疗平台研究：一项针对罕见实体肿瘤的研究方案
摘要 引言 罕见实体瘤的临床研究有限，国内对罕见实体瘤的诊疗指南较少，包括靶向治疗和免疫治疗经验较少，导致治疗选择有限且疗效不佳。本研究首先提出罕见肿瘤的定义，并测试靶向和免疫治疗药物对治疗罕见肿瘤的初步疗效。 方法与分析这是一项在标准治疗失败的晚期罕见实体瘤患者中进行的II期、开放、非随机、多组、单中心临床试验，旨在评估靶向药物对具有相应可行改变的晚期罕见实体瘤患者的安全性和有效性，以及免疫检查点（程序性死亡受体抑制剂1，PD-1）抑制剂对不具有可行改变的晚期罕见实体瘤患者的安全性和有效性。晚期罕见肿瘤患者，若经标准化治疗无效，且携带可操作性变异（表皮生长因子受体（EGFR）突变、ALK 基因融合、ROS-1 基因融合、C-MET 基因扩增/突变、BRAF 突变、CDKN2A 突变、BRCA1/2 突变、HER-2 突变/过表达/扩增或 C-KIT 突变），则纳入靶向治疗组，并给予相应的靶向药物。若患者无可操作性变异，则纳入 PD-1 抑制剂组，并接受信迪利单抗治疗。接受维莫非尼、尼拉帕尼和哌柏西利治疗的患者产生耐药后，将接受信迪利单抗或帕博西尼联合治疗
病例系列口腔鳞状细胞癌新辅助免疫治疗联合靶向治疗和化疗的临床反应：Ex
摘要：免疫检查点抑制剂（ICI）帕博利珠单抗和纳武单抗已被批准用于治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC），并在临床试验中用于新辅助免疫治疗。然而，在术前 HNSCC 患者中，ICI 与靶向治疗和化疗的联合使用很少。本文，我们遇到了三例口腔鳞状细胞癌（OSCC）患者，他们对新辅助免疫疗法（抗 PD-1 抑制剂）联合尼妥珠单抗（抗 EGFR 单克隆抗体）加紫杉醇均有良好的反应。病例 1 和病例 2 均接受了相同的新辅助治疗组合（纳武单抗、尼妥珠单抗和紫杉醇），并通过放射学评估显示肿瘤明显缩小甚至完全消失。此外，病例 1 的术后组织中观察到病理反应。此外，舌鳞状细胞癌病例 3 在接受类似的新辅助治疗（另一种 PD-1 抑制剂辛迪利单抗、尼妥珠单抗和紫杉醇）后，肿瘤也出现了令人满意的消退（治疗后舌头溃疡完全愈合）。我们描述了他们获得良好治疗结果的潜在原因。虽然三名患者在治疗前肿瘤组织中发现的驱动突变和肿瘤突变负荷 (TMB) 存在差异，但所有病例均有大量 CD68+（巨噬细胞）浸润。值得注意的是，大多数（>80%）的巨噬细胞在分子上被定义为 PD-L1 阳性巨噬细胞。鉴于巨噬细胞中 PD-L1 的高表达与更好的免疫治疗结果相关，我们提出，仅总巨噬细胞中 CD68+PD-L1+ 细胞的高比例就可以作为新辅助免疫治疗与其他疗法联合治疗 HNSCC 的有希望的生物标志物。关键词：头颈部鳞状细胞癌、口腔鳞状细胞癌、新辅助免疫治疗、PD-L1、CD68、巨噬细胞
成本效益分析中国无法切除的肝细胞癌的五种系统治疗：基于网络荟萃分析的经济评估
国际癌症研究机构发布的2020年全球癌症负担报告指出，肝癌占与癌症有关的死亡的8.3％，是全球癌症死亡的第三大主要原因（1）。肝细胞癌（HCC）是肝癌的主要组织学亚型，约占原发性肝癌病例的90％（2，3）。研究表明，中国HCC的发生率为35/100,000人口，中国疾病负担约占全球负担的50％（4）。对2012年至2014年13个省和城市中肝癌患者的调查和分析表明，每种情况的平均直接医疗费用为¥44,850（5），这代表了重大的社会和经济负担。尽管在早期阶段，该疾病可以通过切除，肝移植或消融治愈，但大多数患者出现无法切除的肝细胞癌（UHCC）且预后较差（6-8）。UHCC的常规治疗方案主要是化学疗法和放疗（9）。索拉非尼是系统治疗UHCC（10）的第一个分子靶向药物，该药物在2007年获得了美国食品和药物管理局（FDA）的批准，用于治疗Advanced UHCC，它是FDA在接下来的10年中批准的唯一靶向药物。随后靶向药物的出现随后出现，UHCC患者的生存已大大扩展。这些药物包括一种用于第一线治疗的药物，例如lenvatinib和donafenib，以及用于二线治疗的药物，例如雷莫非尼，卡博替尼，阿帕替尼和ramucirumab。反思试验中中国人群的分析结果（11，12）表明，与索拉非尼相比，伦瓦替尼显着提高了患者的总生存率（OS）和无进展生存率（PFS），并将客观反应率（ORR）提高18％；因此，目前，它是越来越多的临床专家的第一个选择。IMBRAVE150试验的中国亚组数据（13，14）表明，“ T + A”方案[Pd-L1抑制剂atezolizumab（T）与血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂贝伐单抗（a）]相结合，而不是多双级的OSER，是MEDIAN OSER的orr。基于中国UHCC患者的II/III期Orient-32期临床试验的已发表的14个月数据（15），Sinintilimab（d）Plus bevacizumab的ORR（以下称为“ D + A”治疗方案）比Sorafenib治疗方案高16％。II/III阶段ZGDH3试验（16）研究了中国人群中先进HCC的第一线治疗中研究Donafenib和Sorafenib的结果表明，接受Donafenib方案的患者OS
免疫检查点抑制剂的功效和安全性...
肺癌是最普遍的癌症类型，也是全球癌症相关死亡率的主要原因（1，2），非小细胞肺癌（NSCLC）约为病例的80 - 85％（3）。大多数NSCLC在诊断时是局部晚期或转移性的，减少了手术的机会（4、5），从而导致总体5年相对存活率和不利预后降低（6，7）。许多NSCLC患者发生表皮生长因子受体（EGFR）突变（8）。目前，由于其对新生血管形成，侵袭，转移和肿瘤细胞生长的抑制作用，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在临床上广泛使用（9，10）。目前，EGFR-TKIS的三代人（Gens）如下：Gefinib，Erlotinib和Icotinib（第一代），Afatinib和Dacomitinib（第二代）和Osimertinib（第三代）。然而，大多数患者最终会在9到12个月内经历疾病进展，并在9到12个月内发展出抗药性，从而限制了EGFR-TKIS的长期效率（11，12）。在过去的十年中，靶向编程死亡1（PD-1），编程死亡配体1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原4的免疫检查点抑制剂（ICI）急剧改变了患者患者患者的预后（13）；但是，在EGFR突变的NSCLC的个体中，它们的临床益处受到限制（14）。检查员012还显示EGFR突变患者的ORR和PFS低于第一线Nivolumab单药治疗中野生型突变的患者（ORR：14％：14％对30％； PFS：1.8对8.8个月）（16）（16）。在Orient-31研究中，Lu等人。在Orient-31研究中，Lu等人。主题-001表明，在I期研究中，Pembrolizumab的26例患者的客观反应率（ORR），无进展生存率（PFS）和中位总生存期（OS）分别仅为4％，56天和120天，并且在随后的II期试验中，在I期研究中，没有目标。( 17 ) reported that sintilimab in combination with chemo signi fi cantly improved PFS compared to chemo alone (median PFS 5.5 months [95% CI 4.5 – 6.1] vs. 4.3 months [4.1 – 5.3]; hazard ratio [HR] 0.72 [95% CI 0.55 – 0.94]; two-sided p=0.016).这些结果证明了ICI对EGFR突变的NSCLC患者的潜在益处，这些NSCLC以前曾在酪氨酸激酶抑制剂治疗方面进展。然而，在一项回顾性研究中，铂金化疗后的免疫疗法与单独的双铂二核化疗相比，OS较差（18）。ICI的效率和安全性在EGFR突变的NSCLC患者中仍然存在争议，尤其是在EGFR-TKI进展的患者中。尽管缺乏许多用于治疗EGFR突变的NSCLC的ICI方案，但缺乏这些药物的直接和间接比较。因此，使用精心设计的比较合成，我们进行了系统的审查和网络荟萃分析（NMA），直接和间接地比较了这些治疗方法的优势，并评估了ICIS在EGFR-MUT的NSCLC患者中的效率和安全性。
引文刘晓玲，杨菲，贾丹，董晓玲，张燕和吴哲（2023），病例报告：一例使用淫羊藿素软胶囊治疗的病例研究
胰腺癌是当今最致命的恶性肿瘤之一。2020年全球肿瘤登记数据显示，胰腺癌在恶性肿瘤中发病率位居第12位，但死亡率位居第7位（Hu等，2021）。其主要特点是进展迅速，预后极差。我国胰腺癌五年生存率仅为7.2%，是所有肿瘤类型中最低的（Zhao等，2019）。大多数患者在发现肿瘤时已诊断为局部晚期胰腺癌或远处转移，因此只有15%-20%的患者有机会接受预后较好的手术治疗（Van Veldhuisen等，2019）。 2015 年中国共诊断出 95,000 例新发胰腺癌病例，死亡 85,000 例，男性和城市地区的发病率和死亡率普遍较高（ Jia et al., 2018 ）。自 1997 年以来，吉西他滨一直是晚期胰腺癌的标准化疗方案。多项 III 期临床试验尝试使用吉西他滨进行化疗以改善疗效。然而，除两项研究外，大多数试验均未显示总体生存率有所改善。一项关于厄洛替尼和吉西他滨联合治疗的 III 期试验显示，与单独使用吉西他滨相比，疗效改善非常有限（ Moore et al., 2007 ）。此外，在 ACCORD 11 研究中，FOLFIRINOX 化疗（五氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康与亚叶酸）取得了更好的效果，与吉西他滨相比，总生存期提高了 4 个多月（从 6.8 个月到 11.1 个月）（Conroy 等人，2010 年）。然而，多药化疗的巨大毒性往往限制了它的使用，以至于一些患者拒绝它。因此，迫切需要一种更有效、毒性更小的胰腺癌治疗方式。研究得出结论，大多数胰腺癌是缺血肿瘤，血管生成不显著，因此，关于用于临床治疗的抗血管生成药物的数据很少。但有研究显示仑伐替尼治疗胰腺神经内分泌肿瘤的ORR高达44.2%，DCR为96.2%，证明了其有效性（Capdevila等，2021）。其他胰腺肿瘤无靶向联合治疗的病例也有报道，如一位55岁的胰腺癌患者（cT4N1M1），携带ERBB2突变，肿瘤突变负荷（TMB）高，出现肝肺转移，接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗，在一系列治疗失败后，获得了长达5个月的部分缓解（Chen等，2019）。一名 48 岁的转移性胰腺肺泡细胞癌患者接受仑伐替尼和信迪利单抗治疗后，肿瘤获得显著缓解，长期无进展生存期达到 > 21 个月 (Qin et al., 2021)。以上数据表明，仑伐替尼联合免疫药物可能在胰腺癌临床治疗中发挥疗效。淫羊藿素软胶囊是中国自主知识产权的原创小分子免疫调节剂，是全球首创的原创药物，已在国际上获得FDA批准。