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针对癌症干细胞的微生物衍生天然产物：肠道制药工厂内部
摘要：癌症干细胞 (CSC) 已引起广泛关注，因为它们是重要的肿瘤起始细胞，并且可能对化疗后的复发至关重要。尽管 CSC 在各种癌症中的活性很复杂且尚未完全阐明，但仍存在针对 CSC 的治疗方法。CSC 在分子上不同于大部分肿瘤细胞，因此可以通过利用其特征分子通路来靶向它们。抑制干细胞特性有可能通过限制或消除 CSC 的肿瘤发生、增殖、转移和复发能力来降低其带来的风险。在这里，我们简要描述了 CSC 在肿瘤生物学中的作用、CSC 治疗耐药性的机制以及肠道微生物群在癌症发展和治疗中的作用，然后回顾和讨论了针对 CSC 的微生物衍生天然化合物的最新发现进展。总的来说，我们的概述表明，饮食干预可以产生那些能够抑制 CSC 特性的微生物代谢物，这是一种支持标准化疗的有前途的方法。
microRNA介导的microRNA机械调节控制细胞命运决策
抽象的microRNA与Argonaute蛋白相关，形成了MicroRNA诱导的沉默复合物（MIRISC），以在转录后抑制靶基因表达。尽管microRNA是哺乳动物细胞分化中的关键调节剂，但我们对在发育过程中如何调节microRNA机械（例如mirisc）的理解仍然受到限制。我们先前表明，TRIM71抑制一种Argonaute蛋白AGO2的产生对于小鼠胚胎干细胞（MESC）自我更新至关重要（Liu等，2021）。在这里，我们表明，在哺乳动物中的四种Argonaute蛋白中，AGO2是MESC中主要受过的argonaute蛋白。此外，在多能性中，除了TRIM71介导的AGO2的调节（Liu等，2021），Mir182/Mir183还抑制AGO2。对这种微区介导的抑制作用的特异性抑制会导致干性缺陷，并通过let-7 microRNA途径加速分化。这些结果揭示了microRNA机械上的microRNA介导的调节电路，这对于维持多能性至关重要。
基线CD44V6阳性循环肿瘤细胞可预测转移性结直肠癌患者的第一线治疗失败
细胞在循环肿瘤细胞（CTC）内（CTC）中的细胞异质性已被广泛描述，肿瘤患者的血液监测研究表明，CTC能够在免疫缺陷小鼠中异种植入后能够生存化疗并产生转移酶[1]。因此，至少从理论上讲，在整个血液中传播的肿瘤细胞中抗药性CTC的鉴定将在CTC和癌症干细胞（CSC）上提供一个统一的假设。然而，循环肿瘤细胞与癌症干细胞之间的关系很复杂，目前正在争论，并且很难达到特定标记的目的[2]。CD44V6，主要参与癌细胞迁移和侵袭的CD44同工型已被确定为结直肠癌（CRC）组织中干性和治疗靶标的功能性生物标志物[3]。CD44V6在所有结直肠癌干细胞中都有报道，并且它们的迁移和产生转移性肿瘤是必需的[4]。这个概念得到了实验小鼠模型的支持，这表明肿瘤活性局限于CD44V6种群中[3]。
STAT3 在胰腺癌中的作用
胰腺癌仍然是一种严重且致命的疾病，影响着全球人民。目前对该疾病的理解仍然存在显著差距，特别是关于信号转导和转录激活因子 (STAT) 蛋白家族在胰腺肿瘤中的作用。STAT 蛋白，特别是 STAT3，在胰腺癌中发挥重要作用，尤其是最常见的组织型胰腺导管腺癌 (PDAC)。STAT3 在一系列分子过程中的作用，例如 PDAC 肿瘤发生和进展、免疫逃逸、耐药性和干细胞性以及肿瘤微环境 (TME) 的调节，只是冰山一角。在某些方面，STAT3 在 PDAC 中的作用可能比致癌 Kirsten 大鼠肉瘤病毒 (KRAS) 更重要。这使得 STAT3 成为开发治疗胰腺癌的靶向疗法的极具吸引力的靶点。本综述总结了目前对胰腺癌中 STAT3 的认识，特别是有关癌细胞、TME 细胞中 STAT3 的激活，以及 PDAC 临床前和临床试验中针对 STAT3 的状态。
改变代谢可塑性的齿轮来推动癌症细胞状态的转变
摘要：癌症代谢是癌症的一个特征。代谢可塑性定义了癌细胞在疾病进展的各个阶段重新编程大量代谢途径以满足独特能量需求的能力。细胞状态转变是一种表型适应，它赋予癌细胞独特的优势，帮助癌细胞克服进展障碍，包括肿瘤起始、扩张性生长、对治疗的抵抗、转移、定植和复发。人们越来越认识到，癌细胞需要及时适当地重新编程其细胞代谢，以支持与新表型细胞状态相关的变化。我们讨论了癌细胞可能采取的代谢改变，这些改变与维持癌症干细胞、激活上皮-间质转变程序以促进转移以及获得耐药性有关。虽然癌细胞利用这种代谢可塑性来生存，但它们对某些代谢途径的依赖和上瘾也提供了可以利用的治疗机会。
淋巴TCF1+CD39+CD8+T细胞保持茎状特征，并有助于病毒控制
我们对慢性抗原环境中CD8 + T细胞功能，干性和精疲力尽的大部分理解都来自淋巴细胞绒毛膜炎病毒（LCMV）和癌症的工作。这项工作已将TCF1 + CD8 + T细胞鉴定为类似茎状的人口，它为分化的效应子和耗尽的CD8 + T细胞群体燃料，通常通过缺乏TCF1表达和抑制性受体的高表达和末端分化标记的高表达（包括CD39 1，2）。为HIV设计更好的T细胞治疗方法，我们旨在理解HIV感染后这些相同CD8 + T细胞亚群的动力学和相关性。此外，鉴于淋巴结作为病毒复制的主要部位以及淋巴结淋巴结生物学在淋巴结3、4中的唯一证明，我们还希望以特别关注淋巴结CD8 + T细胞的特定关注探索这种问题。
淋巴细胞抗原 6 家族成员 D (LY6D) 影响干细胞表型和胰腺腺癌进展
摘要。背景/目的：据报道，膜结合蛋白淋巴细胞抗原 6 家族成员 D (LY6D) 是早期 B 细胞谱系的标志物，在几种人类恶性肿瘤中表达，并与癌症干性有关。然而，其在胰腺导管腺癌 (PDAC) 中的表达和在癌症干性中的作用仍未得到充分探索。本研究旨在阐明 LY6D 在 PDAC 中的作用。材料和方法：我们对 LY6D 进行了功能分析，以评估其对体外 PDAC 细胞恶性特征的影响。利用我们内部开发的干细胞分离技术，该技术分离具有低蛋白酶体活性和 CD44 v9 细胞表面标志的癌症干细胞细胞，我们通过敲低 LY6D 表达在小鼠中进行了球体形成和化学敏感性测试以及肿瘤形成试验。还进行了免疫组织病理学分析，以揭示 LY6D 在 PDAC 中的临床意义。结果：体外功能测定表明，LY6D 在促进癌症恶性表型方面发挥关键作用，包括增强侵袭能力、耐药性、迁移能力和癌症
FHD-286，BRG1/BRM的有效抑制剂（... ） 发现选择性BRM（SMARCA2）ATPase抑制剂... 靶向蛋白质降解和染色质调节系统 选择性CBP和EP300 DEGRADERS的发现和表征
BRG1/BRM（SMARCA4/SMARCA2）是SWI/SNF复合物的关键组成部分，在调节控制细胞命运和身份的转录程序中至关重要。肿瘤细胞异常上调BRG1水平，劫持了“茎特征”。此外，BRG1已被证明会影响免疫细胞极化，驱动与T细胞耗尽和免疫抑制细胞状态相关的程序。我们的小组先前证明，FHD-286和抗PD-1抗体的组合在来自各个谱系的合成小鼠模型中是协同的，并且将肿瘤微环境（TME）实质上转移到了更肿瘤的杀伤状态（Ichikawa，K. 2022，SITC）。FHD-286在1期剂量升级（FHD-286-001，NCT04879017）中评估，转移性卵生黑色素瘤（MUM）是一种对标准免疫检查点疗法的缓解率较低的肿瘤（MUM），以及高水平的免疫抑制细胞抑制。因此，我们努力确定是否有证据表明在转移性紫veal瘤患者中，从我们的1期剂量升级中取出的样品中外周血和TME转移的生物学变化。
单核转录组学揭示了分化...
抽象骨再生是由骨骼干/祖细胞（SSPC）介导的，这些细胞主要是从骨损伤后从骨膜中募集的。骨膜的组成以及SSPC激活和分化的步骤仍然很少理解。在这里，我们在骨修复的早期阶段（https://fracture-repair-atlas.cells.ucsc.edu）生成了骨膜和骨折部位的骨膜的单核图谱。我们鉴定出表达干性标记物（PI16和LY6A /SCA1）的骨膜SSPC，并通过采用损伤诱导的纤维生成细胞（IIFC）命运来应对骨折，然后在经历骨生成或软骨发生之前。我们分别鉴定了与IIFC相关的不同基因核，以及它们的参与术分别涉及Notch，Wnt和昼夜节律时钟信号传导。最后，我们表明IIFC是骨折环境中旁分泌信号的主要来源，这表明该瞬时IIFC种群在骨折愈合过程中起着至关重要的旁分泌作用。总体而言，我们的研究提供了骨折愈合的早期阶段的完整时间地形，以及骨膜SSPC对损伤的动态反应，从而重新定义了我们对骨骼再生的了解。
cdk8/cdk19 抑制剂 rvu120 在患者中开展的 i/ii 期试验...
CDK8 及其同源物 CDK19 是通过介导复合物参与转录调控的细胞周期蛋白依赖性激酶。多种癌细胞劫持 CDK8/19 以维持干细胞和未分化状态，从而防止细胞凋亡。通过抑制 CDK8/19 靶向癌症特异性基因转录有可能成为治疗实体瘤的有效方法。RVU120 是具有高选择性和效力的首创 CDK8/19 抑制剂。临床前数据表明 RVU120 对血液系统恶性肿瘤和多种实体瘤类型有效（Rzymski 等人，2017 年）。RVU120 在两项目前正在进行的 I 期试验中显示出临床活性，试验对象为复发/难治性 AML 或 HR-MDS 患者（NCT04021368）和转移性或晚期实体瘤患者（NCT05052255）。这里，我们提供了 RVU120-SOL-021（AMNYS-51）试验第 2 部分中接受治疗的实体瘤患者的最新数据，这些患者接受 RVU120 治疗，剂量为每天 100 毫克和 150 毫克（QD 给药），而非第 1 部分每隔一天（QOD）给药。