非洲和亚洲可能是由于遗传或环境(3)。在手术、放疗和化疗方面,治疗肾细胞癌取得了巨大进展。不幸的是,总体临床结果仍然不容乐观,肾细胞癌患者的五年生存率低于 10%。在过去的几十年里,随着对肾细胞癌分子生物学和细胞遗传学知识的显著进步,已经开发出多种靶向药物来提高患者的生存时间和治疗效果,包括索拉非尼、舒尼替尼、阿昔替尼和阿帕替尼。尽管如此,高成本、高价格和耐药性限制了它们的使用。总的来说,研究工作需要致力于寻找有效的天然小分子药物,以实现最佳的患者利益和治疗肾细胞癌的可持续系统。
类别1的基本治疗选择。指南指出,PDGFRA基因中的大多数突变与对伊马替尼的反应有关,但显着的PDGFRA D842V突变。ayvakit(对于对伊马替尼不敏感的PDGFRA外显子18突变,包括D842V突变)被列为新辅助治疗的首选方案,用于具有明显发病率的可切除GIST(2A类)。Ayvakit被列为未经批准疗法失败后的另一种选择。批准的疗法是伊马替尼和ayvakit(用于PDGFRA突变)作为一线疗法; Sunitinib或Qinlock®(Ripretinib片剂)[适用于二线舒尼替尼的患者];或sprycel®(dasatinib片;对于对伊马替尼不敏感的PDGFRA外显子18突变[包括PDGFRA D842V突变])作为第二线治疗; Stivarga®(雷莫非尼片)作为三线治疗;和Qinlock作为第四线治疗。•与嗜酸性粒细胞和酪氨酸激酶基因融合的髓样/淋巴样肿瘤:NCCN指南(版本1.2024-2024-2023,2023年12月21日)建议ayvakit用于治疗髓样/淋巴样的髓样性肿瘤,用嗜酸性粒细胞和fip1l1:发现对伊马替尼有抵抗力(类别2a)。4如果确定了这种突变,则首选具有Ayvakit的临床试验(如果有),而不是使用非标签。5 P Olicy S Tatement建议事先授权,以进行艾瓦基特的处方福利覆盖范围。在下面指出的持续时间内提供了所有批准。•全身性乳腺吞作用:NCCN指南(版本3.2024 - 2024年4月24日),如果患者的血小板≥50x 10 9 /l为单一的ayvakit,则作为“首选”治疗积极的全身性乳腺胶结病,与症状性乳腺癌,无关系的全身性乳腺癌和整形乳腺囊泡相关的伴随性乳腺癌的治疗,相关的血液学肿瘤(2A类)。
目前,针对儿童和青年 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病 (BCP-ALL) 的治疗,人们正在探索多种靶向疗法。然而,这种新的治疗方法面临着一个老问题:为每位患者选择正确的治疗方法。缺乏预测性生物标志物对儿童患者尤其令人担忧,因为它会损害新疗法在临床上的实施。在本研究中,我们使用功能分析动态 BH3 分析 (DBP) 来评估两种新的 BCP-ALL 治疗方法,这些治疗方法可以改善临床结果,尤其是对于复发患者。我们发现 MEK 抑制剂曲美替尼和多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼分别在 NRAS 突变体和 KMT2A 重排细胞系中显著增加凋亡启动,这些细胞系呈现高表达的 FLT3。根据这些观察结果,我们试图研究这些治疗方法的潜在适应性。事实上,我们在治疗后发现 BCL-2 家族中存在 DBP 抗凋亡变化,特别是涉及 MCL-1——一种以前在成人癌症中观察到的促生存策略。为了克服这种适应性,我们使用了 BH3 模拟物 S63845(一种特定的 MCL-1 抑制剂),并评估了将其顺序添加到两种激酶抑制剂中以克服耐药性。我们观察到两种药物与 S63845 的节拍组合具有协同作用,并且与单一药物相比显示出更高的疗效。在 BCP-ALL KMT2A 重排的 PDX 细胞中,对舒尼替尼的反应也进行了类似的观察,显示出与 SEM 细胞系类似的 DBP 谱。这些发现表明,目前在临床试验中广泛探索的靶向药物与 BH3 模拟物的合理序列可以通过克服 BCP-ALL 中的抗凋亡适应性来提高治疗效果。
摘要:小分子蛋白激酶抑制剂(PKI)已成为癌症患者的有效策略。然而,肝毒性是这些药物的主要安全问题,因为据报道大多数会增加转氨酶,并且很少(Idelalisib,Lapatinib,Pazopanib,Pazidartib,Pexidartinib,Ponatinib,Ponatinib,Regorafenib,Sunitinib)都有盒装标签的标签。由于大多数数据是由对相当选择的患者的预注册或注册试验引起的,因此PKI诱导的HEP毒性的确切速率不能很好地定义,并且上市后数据通常仅基于最严重的案例,而大多数实际实践研究并不包括药物脱离药物脱位的点。尽管这些副作用通常可以通过剂量调整或治疗悬浮液或切换到替代PKI而可逆,而死亡并不常见,但所有接受PKI的患者均应仔细预先评估和监测。这种并发症的管理需要单独定制的风险/受益比率,尤其是在对治疗反应的患者中。本评论报告了有关所有批准的PKI的肝毒性风险和管理的当前可用数据。
免疫检查点抑制剂(ICI)疗法迅速改变了转移性肾细胞癌(MRCC)的治疗局势,从而导致该疾病患者的结局显着改善。nivolumab是一种抑制程序性死亡-1(PD-1)接收器的抗体,首先是根据第三阶段检查员的研究进行了批准用于治疗难治性MRCC的治疗。在这项研究中,将患者用nivolumab治疗,直到发展或不可接受的毒性[1]。最近,几项III期随机对照试验已确定了ICI治疗对MRCC患者的第一线治疗的不良疗法,从而在一部分患者中提供了持久反应[2-5]。对于对ICI治疗有持久反应的患者,我们经常面临着继续治疗多长时间的困难。我们现在可能正在以一种前瞻性的方式检查这个临床问题。与Checkmate 025研究类似,Checkmate 214研究评估了Nivolumab加上ipil- imumumab,与Sunitinib相比,在治疗的患者中,MRCC的患者继续治疗Nivolumab持续治疗,直到疾病进展或毒性进展或毒性[2]。另一方面,Keynote-426
结果:这 32 名 GIST 患者年龄从 22 岁到 88 岁不等,平均年龄为 41 岁,其中男性 16 名,女性 18 名,女性略多。诊断的主要方法是 OGD,2 名患者表现为腹部肿块和贫血,经剖腹手术、组织病理学和免疫组织化学(使用 KIT 和 CD 34 测试)后确诊为 GIST。最常见的临床表现包括贫血、上消化道出血和消化不良。所有患者均接受伊马替尼(30)和舒尼替尼(2)治疗。2 名患者在治疗过程中死亡,死亡率为 6.3%。总体预后和生存率取决于肿瘤的位置、大小和扩散情况,2014 年有 26 名患者继续接受 CT 检查。总之,GIST 是一种具有广泛恶性潜能的肿瘤,尚未发现明确的危险因素。
摘要:肾细胞癌(RCC)是肾脏最常见的恶性肿瘤之一。可用于治疗晚期或转移性RCC的治疗选择包括血管内皮生长因子受体(VEGFR)靶向的分子,例如酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。各种VEGFR-TKI被证明可有效治疗实体瘤患者。两种药物的结合可能证明在转移性RCC治疗中最有益;但是,与单一疗法相比,它也提高了毒性的风险。特定的VEGFR-TKIS(例如Sunitinib,Sorafenib或Pazopanib)可能会增加转移性环境中的心脏毒性率。VEGF抑制剂调节多个信号通路;因此,对心脏毒性的机制的识别似乎具有挑战性。VEGF信号传导对于维持心肌稳态和心脏功能至关重要。因此,其抑制作用可能导致报告的不良影响。受干扰的生长因子信号传导途径可能与内皮功能障碍,血运重建受损,扩张心肌病的发展,心脏肥大和周围性血管负荷有关。基线时处于高心血管风险的患者可能会在引入靶向分子疗法后的第一次临床随访中受益。但是,关于监视策略尚无共识。
摘要:小分子激酶抑制剂(SMKI)广泛用于肿瘤学。用于SMKI的治疗药物监测(TDM)可能会减少不受欢迎或过度暴露。但是,诸如戒断时间的后勤问题阻碍了其在临床实践中的实施。使用消除半衰期将随机浓度推送到槽浓度可能是克服这个问题的一种简单简单的方法。在我们的研究中,在24小时采样期间观察到的血浆浓度用于外推到谷水平。目的是证明与测得的c min值相比,随机抽血样品的外推将导致等效估计的谷物样品。总共分析了2241个血液样本。如果在t最大后绘制样品,则估计的afatinib和sunitinib的水平满足了等效标准。在药物摄入后,erlotinib,伊马替尼和索拉非尼的计算c槽水平分别符合等效性迹象。对于再丙替尼的外推不可行。总而言之,使用平均消除半衰期将随机服用的药物浓度外推到谷浓度,对于多个SMKI是可行的。因此,这种简单的方法可以积极地促进TDM在肿瘤学中的实现。
作为其机制的一部分,VEGFR-TKI会引起驱动内质网(ER)应力的缺氧和营养剥夺。肿瘤可以通过激活综合应力反应的PERK分支来避免有害的ER应力,从而阻止了全球翻译并恢复体内平衡。我们假设抑制PERK将增强VEGFR-TKIS在Vivoo中的抗肿瘤活性,并使用HC-5404(一种有效且有选择性的PERK抑制剂(NCT04834778)进行了HC-5404,这是一种有效而有选择性的PERK抑制剂。在这里,我们提供了临床前证据,该证据支持将HC-5404与CCRCC中的VEGFR-TKIS相结合。我们证明了Axitinib,Cabozantinib,Lenvatinib和Sunitinib都以剂量响应的方式激活786-O CCRCC异种移植物中的PERK。HC-5404的添加显着增强了在多个CCRCC肿瘤模型中VEGFR-TKI的肿瘤生长抑制(TGI),从而导致组合组的肿瘤停滞或回归。对肿瘤切片的表达分析和IHC分析表明,HC-5404在786-O肿瘤中增强了Axitinib和Lenvatinib在786-O肿瘤中的抗血管生成作用,突出了Perk在反应中的保护作用太过抗血管生成。
胃癌的发病率逐年升高,大多数胃癌患者确诊时已属晚期,预后较差,目前的治疗效果并不令人满意。血管生成是肿瘤发生发展的重要环节,抗血管生成靶向药物有多种。为了全面评估抗血管生成靶向药物单独及联合治疗胃癌的疗效和安全性,我们系统地检索并整理了相关文献。本综述根据文献报道的前瞻性临床试验,总结了雷莫芦单抗、贝伐单抗、阿帕替尼、呋喹替尼、索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼单独及联合使用治疗胃癌的疗效和安全性,并对反应性生物标志物进行排序,总结了胃癌抗血管生成治疗面临的挑战及可用的解决方案。最后,总结了当前临床研究的特点并提出了建议和展望。本综述将为抗血管生成靶向药物在胃癌治疗中的临床研究提供参考。