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来自 PYCR1 敲低骨髓的外泌体...
摘要：膀胱癌（BC）是一种异质性疾病，吡咯烷-5-羧酸还原酶1（PYCR1）能够促进BC细胞的增殖和侵袭，加速BC进展。本研究将si-PYCR1加载到BC的骨髓间充质干细胞（BMSC）来源的外泌体（Exos）中。首先，评估BC组织/细胞中的PYCR1水平，并评估细胞增殖、侵袭和迁移。测定有氧糖酵解水平（葡萄糖摄取、乳酸生成、ATP生成和相关酶的表达）和EGFR/PI3K/AKT通路磷酸化水平。通过共免疫沉淀实验检查PYCR1-EGFR相互作用。用oe-PYCR1转染的RT4细胞用EGFR抑制剂CL-387785处理。将si‑PYCR1装载于Exos中并进行鉴定，随后评估其对有氧糖酵解和恶性细胞行为的影响。通过给小鼠注射Exo‑si‑PYCR1和Exo‑si‑PYCR1建立异种移植瘤裸鼠模型。PYCR1在BC细胞中上调，在T24细胞中表达最高，在RT4细胞中表达最低。PYCR1敲低后，T24细胞的恶性行为和有氧糖酵解降低，而在RT4细胞中PYCR1过表达则扭转了这些趋势。PYCR1与EGFR相互作用，CL‑387785抑制EGFR/PI3K/AKT通路并减弱PYCR1过表达对RT4细胞的影响，但对PYCR1表达没有影响。 Exo‑si‑PYCR1对有氧糖酵解和T24细胞恶性行为的抑制作用比si‑PYCR1更强。Exo‑si‑PYCR1阻断了异种移植肿瘤的生长，具有良好的生物相容性。简而言之，
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Juno® Podz™ LED 筒灯系列
Juno ® Podz ™ 引领 LED 技术，采用正在申请专利的光引擎，LED 颜色选择直接集成到装饰模块中。尖端的混色技术可提供白光，设计为直接保持在黑体曲线上，同时无论 LED 颜色选择如何，都能保持高达 90+ CRI，实现卓越的显色性。可调光 LED 光引擎提供 120 伏特操作或通用 MVOLT 120-277V 操作选择。Juno Podz 效率极高，功耗仅为 9W，超过了最新 ENERGY STAR 和 T24 标准的所有效率性能标准。
缺氧与肌层浸润性膀胱癌中免疫浸润增加以及抗肿瘤和免疫抑制信号传导有关
摘要：缺氧和抑制性肿瘤微环境 (TME) 都是肌层浸润性膀胱癌 (MIBC) 的独立负面预后因素，会导致治疗耐药性。缺氧已被证明可通过募集抑制抗肿瘤 T 细胞反应的髓样细胞来诱导免疫抑制性 TME。最近的转录组分析表明，缺氧会增加膀胱癌中的抑制和抗肿瘤免疫信号和浸润。本研究旨在探讨缺氧诱导因子 (HIF)-1 和 -2、缺氧与 MIBC 中免疫信号和浸润之间的关系。进行 ChIP-seq 以鉴定在 1% 和 0.1% 氧气中培养 24 小时的 MIBC 细胞系 T24 基因组中的 HIF1 α、HIF2 α 和 HIF1 β 结合。使用了在 1%、0.2% 和 0.1% 氧气下培养 24 小时的四种 MIBC 细胞系 (T24、J82、UMUC3 和 HT1376) 的微阵列数据。使用两组膀胱癌队列 (BCON 和 TCGA) 的计算机模拟分析研究了高氧和低氧肿瘤之间的免疫环境差异，并过滤以仅包括 MIBC 病例。将 GO 和 GSEA 与 R 包“limma”和“fgsea”一起使用。使用 ImSig 和 TIMER 算法进行免疫反卷积。所有分析均使用 RStudio。在缺氧条件下，HIF1 α 和 HIF2 α 分别与 ~11.5–13.5% 和 ~4.5–7.5% 的免疫相关基因结合（1–0.1% O 2 ）。 HIF1 α 和 HIF2 α 均与与 T 细胞活化和分化信号通路相关的基因结合。HIF1 α 和 HIF2 α 在免疫相关信号传导中具有不同的作用。HIF1 与干扰素产生有关，而 HIF2 与一般细胞因子信号传导以及体液和 Toll 样受体免疫反应有关。中性粒细胞和髓系细胞信号传导在缺氧条件下丰富，同时与 Tregs 和巨噬细胞相关的标志性通路也丰富。高缺氧 MIBC 肿瘤抑制和抗肿瘤免疫基因特征的表达增加，并与免疫浸润增加有关。总体而言，缺氧与抑制和抗肿瘤相关免疫信号传导和免疫浸润的炎症增加有关，如在体外和原位使用 MIBC 患者肿瘤所见。
IU 印第安纳波利斯 ScholarWorks - 印第安纳大学
膀胱癌是美国第六大常见癌症，其复发率高达 70%。因此，开发更有效的抗膀胱癌方法是当务之急。因此，这项工作为利用膀胱独特特性的变革性抗癌策略提供了基础。与粘蛋白屏蔽的正常膀胱细胞不同，癌细胞暴露于膀胱腔并过度表达 EGFR。因此，我们使用了一种 EGF 结合的炭疽毒素，该毒素在靶向 EGFR 后被内化并引发暴露的膀胱癌细胞凋亡。这种独特的药物比其他基于 EGF 的技术和其他毒素衍生物更具优势。与已知药物相比，这种 EGF-毒素结合物即使在存在 Her2 的情况下也能通过受体微聚集促进自身摄取，并以 LC 50 < 1 nM 诱导细胞死亡。此外，我们的数据显示，短至 ≈ 3 分钟的暴露足以使人类 (T24)、小鼠 (MB49) 和犬 (原代) 膀胱
HSP90抑制剂与PI3K/mTOR双重抑制剂联合治疗对顺铂耐药人膀胱癌细胞的协同抗肿瘤作用
目的：本研究旨在研究 17-DMAG（HSP90 抑制剂）和 NVP-BEZ235（PI3K/mTOR 双抑制剂）联合治疗对顺铂耐药人膀胱癌细胞的协同抗肿瘤作用。材料和方法：将表现出顺铂耐药性的人膀胱癌细胞（T24R2）暴露于剂量递增的 17-DMAG（2.5-20 nM）中，联合或不联合 NVP-BEZ236（0.5-4 μM）与顺铂联合使用。通过 CCK-8 分析评估抗肿瘤作用。根据剂量反应研究，使用克隆形成试验和联合指数值评估两种方案之间的协同相互作用。进行流式细胞术和蛋白质印迹分析协同作用机制。结果：17-DMAG 在顺铂敏感细胞（T24）和顺铂耐药细胞（T24R2）中均表现出剂量和时间依赖性的抗肿瘤作用。然而，NVP-BEZ235 的抗肿瘤作用具有自限性。17-DMAG 和 NVP-BEZ235 以 1:200 的固定比例联合使用在顺铂耐药膀胱癌细胞中在较宽剂量范围内均显示出明显的抗肿瘤作用，克隆形成试验显示结果与协同试验相一致。三维分析显示两种药物之间存在很强的协同作用，协同体积为 201.84 μM/mL 2%。Western blot 证实联合用药导致细胞周期 G1 期阻滞和 caspase 依赖性细胞凋亡。结论：HSP90 抑制剂单药治疗及与 PI3K/mTOR 存活通路抑制剂 NVP-BEZ235 联合治疗对顺铂耐药膀胱癌具有协同抗肿瘤作用，导致细胞周期停滞于 G1 期并诱导 caspase 依赖性凋亡通路。
2024; 15（6）：1770-1778。 doi：10.7150/jca.90620研究论文外部介导的人工循环RNA用于膀胱癌基因治疗
膀胱癌（BCA）是影响男性的最常见的恶性肿瘤之一。致癌转录因子在人类癌症进展中起重要调节剂。在我们的研究中，我们旨在构建人工循环的非编码RNA（aciRCRNA），这些功能单元由三个功能单元组成，这些功能单位模仿CRISPR-CAS系统并阐明其在膀胱癌中的治疗作用。此外，还进行了调节aciRCRNA和CRISPR-DCAS系统之间基因表达的效率的比较。我们连接了TFS适体的cDNA序列，并构建了一个circrna。为了证明平台的实用性，选择了β -catenin和nf -κB作为功能靶标，而T24和5637细胞系作为测试模型。实时定量PCR（QPCR），双荧光素酶测定和相关表型测定法被用于检测相关基因的表达和治疗效果。为了阐明ACIRCRNAS的功能，采用了能够检测β-蛋白酶和NF-κB表达的荧光素酶载体来评估aciRCRNA对β-Catenin和NF-κB的抑制作用。因此，确定了涉及acircrna-3的最佳组合。接下来，使用QPCR分析来评估aciRCRNA处理后靶标基因的相对表达水平。使用C-Myc和Cyclin D1的表达来确定β-蛋白酶的功能，而BCl-XL和TRAF1用于确定NF-κB的功能。ACIRCRNA抑制了BCA细胞中的β -catenin和NF -κB相关的信号传导。CD63-Hur融合蛋白用于将aciRCRNA加载到外泌体中。结果表明，aciRCRNA可以抑制目标转录因子的活性，并且抑制作用优于cripsr-dcas9-krab。此外，功能实验表明，膀胱细胞中阿西尔纳的转染导致增殖减少，凋亡增强和抑制迁移。总而言之，与CRISPR-DCAS9-KRAB系统相比，我们的合成基因装置表现出抗肿瘤调节能力，并显示出更高的肿瘤抑制效率。因此，我们的设备为癌症治疗提供了一种新的策略，可能是癌细胞的有用策略。
成年蜜蜂的蘑菇体发育和学习能力受到蛹期早期寒冷暴露的影响
蜜蜂是农作物和新鲜农产品生产中最重要的传粉昆虫。温度影响蜜蜂的存活，决定其发育质量，对养蜂生产意义重大。但对于发育阶段的低温应激如何导致蜜蜂死亡以及对后续发育产生什么亚致死影响知之甚少。早期蛹期是蛹期对低温最敏感的阶段。在本研究中，早期蛹虫分别暴露在20°C下12、16、24和48小时，然后在35°C下孵化直至羽化。我们发现48小时的低温持续时间导致70％的蜜蜂个体死亡。虽然12和16小时的死亡率似乎不是很高，但幸存个体的联想学习能力受到很大影响。蜜蜂脑切片显示低温处理可以导致蜜蜂大脑发育几乎停止。低温处理组（T24、T48）与对照组的基因表达谱显示，分别有1,267个和1,174个基因发生差异表达。差异表达基因功能富集分析表明，MAPK和过氧化物酶体信号通路上Map3k9、Dhrs4、Sod-2基因的差异表达对蜜蜂头部造成了氧化损伤；在FoxO信号通路上，InsR和FoxO基因上调，JNK、Akt、Bsk基因下调；在昆虫激素合成信号通路上，Phm和Spo基因下调。因此，我们推测低温应激影响激素调控。检测到与神经系统相关的通路有胆碱能突触、多巴胺能突触、GABA能突触、谷氨酸能突触、5-羟色胺能突触、神经营养素信号通路和突触小泡循环。这意味着蜜蜂的突触发育很可能受到低温应激的重大影响。了解低温应激如何影响蜜蜂大脑发育的生理及其如何影响蜜蜂行为，为更深入地理解社会性昆虫“恒温”发育的温度适应机制提供了理论基础，并有助于改进蜜蜂管理策略以确保蜂群的健康。
回肠微生物群对克罗恩病外科现场感染的影响：全国前瞻性队列
a Department of Gastrointestinal Surgery, North Hospital, Public Assistance-Marseille Hospitals, Aix-Marseille Univ., Chemin des Bourrely, 13015 Marseille, France B Sorbonne University, UMR CNRS 8001, LPSM, 75005 Paris, France C Sorbonne University, Inserm, Saint-Antoine research center, CRSA, AP-HP, Hospital, Gastroenterology Department, F-75012巴黎，法国D胃肠病学系MICI和养分援助，法国E Univ。通讯作者：哈里·索科尔（Harry Sokol），医学博士，博士，胃肠病学服务，圣坦医院，184 Rue du Faubourg Saint-Antoine，75571 Paris Cedex，法国12。电话：+33 1 49 28 31 62;传真：+33 1 49 28 31 88;电子邮件：harry.sokol@aphp.frLille，Inserm，Chu Lille，U1286炎症转化研究，F-59000，法国F-59000，法国F-59000胃肠病学系，里昂SUD医院，Lyon Sud医院，Hospices de Lyon和Inserm U1111，Ciri，Ciri，Ciri，Lyon，法国Gastrolance gastroterologely deconcy法国艾米斯大学艾米斯大学医院，法国尼斯2号ARchet 2，法国J Digestive，肿瘤学和内分泌手术系Artoenterology系的肝胃肠病学系，巴黎大学，巴黎大学，巴黎大学，法国大学，法国大学，法国大学，法国大学，法国医院Huiez医院，里尔大学里尔市Chru，北法国，法国里尔，法国M手术部，里昂SUD医院，康复医院，康复医院，里昂，里昂，法国里昂。 （PACEMM）法国巴黎FHU，法国胃肠病学系，AP-HP，圣路易斯医院，法国Sorbonne Sorbonne University，AP-HP，AP-HP，AP-HP，SANT ANTOINE医院，F-75012，PARIS，SUDPARIS，SUDPARIS，PARIS，PARAS，PARAS，PARAS BBA UMICHANN的SUDPARIS，PARIS INDERIDE INDER IDER IDERACHIC（PARISE） Aix-Marseille Univ/University Gustave Eiffel, Boulevard Pierre Dramard, Marseille, France V Center for Surgical Teaching and Research (Cercle), Aix-Marseille Univ, Boulevard Pierre Dramard, Marseille, UMR1319 MICHALIS & AGROPARISTECH, JOUY EN JOSAS, FRANCE *THERE AUTHORS Contributed EQUALLY TO THIS Study.