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靶点介导药物处置 (TMDD)
药理靶点介导的药物分布 (TMDD) 是非线性药代动力学的一个特殊来源，它在大分子化合物中的出现已得到广泛认可，因为据报道，许多蛋白质药物由于与药理靶点的特定结合而具有 TMDD。虽然 TMDD 也可能发生在小分子化合物中，但它在很大程度上被忽视了。在这篇小型综述中，我们总结了最近在一系列小分子可溶性环氧化物水解酶 (sEH) 抑制剂中发现的 TMDD 的出现。我们的旅程始于在一项试点临床研究中偶然发现 1-(1-丙酰基哌啶-4-基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲 (TPPU) 的靶点介导动力学，TPPU 是一种有效的 sEH 抑制剂。为了证实我们在人体中观察到的结果，我们在动物身上进行了一系列机制实验，包括使用 sEH 基因敲除小鼠进行的药代动力学实验以及与另一种强效 sEH 抑制剂共同给药的体内置换实验。我们的机制研究证实，TPPU 的 TMDD 是由其药理学靶点 sEH 引起的。我们进一步将评估范围扩大到各种其他 sEH 抑制剂，发现 TMDD 是这类小分子 sEH 抑制剂的一类效应。除了总结 sEH 抑制剂中 TMDD 的发生情况外，在这篇小型评论中，我们还强调了认识小分子化合物的 TMDD 及其在临床开发中的影响以及利用药物计量学模型促进对 TMDD 的定量理解的重要性。
介导药物处置 (TMDD)
摘要靶介导药物处置 (TMDD) 模型用于模拟非线性药代动力学 (PK)，因为一种药物与其药理靶标以高亲和力结合，影响药代动力学特性。TMDD 近似模型的出现是因为在有限的数据下难以实现完整的 TMDD 模型来解决复杂模型的过度参数化问题。传统的群体 TMDD 模型开发既耗时又主观，需要建模者的经验。本论文提出了一种 TMDD 模型开发和排序策略，可以实现自动 TMDD 模型开发。当前的工作旨在建立一种可以自动化扩展到 Pharmpy/Pharmr 包的 TMDD 模型开发策略，以使自动模型开发 (AMD) 工具能够对非线性 PK 进行更复杂的描述。使用已发布的五种化合物 TMDD 模型的模拟数据来开发和测试 TMDD 模型开发策略。首先，根据文献和自动模型开发程序的实际考虑选择合适的估计方法，以提高建模效率。其次，提出了一种在模型开发过程中设置新参数初始估计值的算法，并在两个具有潜在代表性的 TMDD 近似模型上进行了测试，以便于估计收敛。测试了似然比检验 (LRT) 和贝叶斯信息准则 (BIC) 作为模型选择标准。最后，提出了完整的 TMDD 模型开发策略，并用五个模拟数据进行了测试。在结构模型搜索后，选择准稳态模型 (QSS) 而不是米氏近似模型 (MMAPP) 作为代表性 TMDD 近似模型，并发现足以识别正确的结构模型。其他 TMDD 模型从 QSS 模型更新了初始估计值，其中目标降解速率常数 (KDEG) 和基线目标浓度 (R0) 的初始估计值的不同梯度也提供了合理的目标函数值 (OFV)。鉴于 BIC 的排序标准和模型开发策略，每个数据的最佳模型至少与模拟模型一样复杂。此外，4/5 的数据对那些非目标相关参数给出了准确的估计，并且 OFV 并不比以“真实”参数作为初始估计的模型差很多。总之，所提出的 TMDD 模型开发策略简化了 TMDD 模型的开发和选择，并且有可能在 AMD 中实施以实现自动 TMDD 模型开发。
靶标介导药物处置模型近似的有效性条件：一种新的一阶近似及其与其他近似的比较
靶标介导药物处置 (TMDD) 是一种以药物与靶标分子高亲和力结合为特征的现象，这会显著影响药物在生物体内的药代动力学特征。综合 TMDD 模型描述了这种相互作用，但如果缺乏靶标或其复合物的具体浓度数据，它可能会变得过于复杂且计算量巨大。因此，引入了采用准稳态近似 (QSSA) 的简化 TMDD 模型；然而，这些模型产生准确结果的确切条件需要进一步阐明。在这里，我们建立了三个简化 TMDD 模型的有效性：用标准 QSSA 简化的 Michaelis-Menten 模型 (mTMDD)、用总 QSSA 简化的 QSS 模型 (qTMDD) 和总 QSSA 的一阶近似 (pTMDD)。具体而言，我们发现 mTMDD 仅适用于初始药物浓度大大超过总目标浓度的情况，而 qTMDD 则适用于所有药物浓度。值得注意的是，pTMDD 提供了一种比 qTMDD 更简单、更快速的替代方案，并且比 mTMDD 具有更广泛的适用性。这些发现已通过抗体-药物偶联物真实世界数据得到证实。我们的研究结果提供了一个框架，用于选择合适的简化 TMDD 模型，同时确保准确性，从而可能增强药物开发并促进更安全、更个性化的治疗。
降低靶标亲和力改善了动物肿瘤中抗MET抗体 - 药物结合物的治疗指数
许多肿瘤学抗体 - 药物结合物（ADC）由于摄取对健康组织的摄取引起的剂量限制毒性而未能证明诊所的功效。我们开发了一种利用ADC亲和力来利用ADC亲和力的方法，以使用两种抗中质 - 上皮过渡因子（MET）单克隆抗体（MABS）具有高亲和力（HAV）或低亲和力（LAV）（LAV）与单甲基甲甲基甲硫酸甲硫酸甲素（MaUristatin E（Ma））。LAV-ADC的估计Ti至少比HAV-ADC大3倍。在异种移植模型中，LAV-和HAV-ADC显示出相似的抗肿瘤活性水平，而111个DTPA研究显示HT29肿瘤中的ADC量相似。尽管LAV-ADC的血液清除率比HAV-ADC慢约2倍，但使用HAV-ADC观察到更高的肝毒性。虽然SPECT/CT 111 IN-和124 I-DTPA的发现表明HAV-ADC在正常组织中的积累较高，并且在正常组织中具有快速的清除率，但插入性微拷贝（IVM）研究证实，HAV MAB在肝辛西尔内皮细胞内积累，而LAV MAB则没有。这些结果表明，降低MET结合亲和力为Met-ADC提供了更大的Ti。降低ADC的亲和力降低了靶标介导的药物处置（TMDD），以在正常组织中表达的MET，同时向肿瘤摄取/递送。这种方法可以应用于多个ADC，以改善临床结果。