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吉泊汀和佐利氟达星如何稳定与细菌IIA型拓扑异构酶的DNA裂解复合物？1.金属结合位点的实验定义
摘要：21 世纪实验结构生物学面临的挑战之一是观察化学反应的发生。金黄色葡萄球菌 (S. aureus) DNA 旋转酶是一种 IIA 型拓扑异构酶，可产生暂时的双链 DNA 断裂来调节 DNA 拓扑结构。吉泊汀、佐利氟达星和喹诺酮类莫西沙星等药物可以稳定这些通常短暂的 DNA 链断裂并杀死细菌。在相同的 P6 1 空间群 (a = b ≈ 93 Å，c ≈ 412 Å) 中，已解析出含有吉泊汀前体 (2.1 Å GSK2999423) 或双裂 DNA 和佐利氟达星 (或其前体 QPT-1) 的未裂解 DNA 的晶体结构。这表明可能可以观察到该 P6 1 空间群中的两个 DNA 切割步骤（和两个 DNA 连接步骤）。这里，解决了这种晶体形式的 2.58 Å 异常锰数据集，并重新细化了这种晶体形式的四个先前的晶体结构（1.98 Å、2.1 Å、2.5 Å 和 2.65 Å）以阐明晶体接触。这些结构清楚地表明了单一移动金属机制——在附带的（第二篇）论文中提出。先前发表的酵母拓扑异构酶 II 的 2.98 Å 结构，它在晶体二重轴周围具有静态无序，被发表为在一个活性位点包含两种金属。这个 2.98 Å 酵母结构的重新细化坐标与其他 IIA 型拓扑异构酶结构一致，在两个不同的活性位点各只有一个金属离子。
AVA6103，一种新型拓扑异构酶 I FAP 激活的预
多种 pre|CISION ® exatecan 化合物表现出 FAP 诱导的细胞毒性。用 exatecan、pre|CISION ® exatecan、pre|CISION® exatecan + hFAP 或 pre|CISION ® exatecan + FAPi 处理 CFPAC-1 细胞 72 小时。培养基中血清中的 FAP 活性水平较低，因此具有不同 kcat/Km 的化合物表现出不同的活性；这用于监测化合物特性。调节封端基团 (A) 和自毁连接子 (B) 将改变 FAP 亲和力和化合物特性，如其各自的细胞毒性图所示。
拓扑异构酶 2B 和层蛋白 B 受体对基因组-核纤层相互作用的协调控制
层蛋白（NL）。控制基因组与 NL 相互作用的因素在很大程度上仍然难以捉摸。在这里，我们确定 DNA 拓扑异构酶 2 beta（TOP2B）是这些相互作用的调节器。TOP2B 主要与 LAD 间（iLAD）染色质结合，其消耗导致 LAD 和 iLAD 之间的基因组分区部分丢失，这表明其活性可能保护特定 iLAD 免于与 NL 相互作用。TOP2B 消耗对 LAD 与层蛋白 B 受体（LBR）相互作用的影响大于与层蛋白的相互作用。尽管两种蛋白质在基因组中的位置不同，但 LBR 消耗的表型模拟了 TOP2B 消耗的影响。这表明在 NL 组织基因组的互补机制。事实上，TOP2B 和 LBR 的共同消耗会导致部分 LAD/iLAD 倒置，反映了致癌基因诱导衰老的典型变化。我们提出，由 iLAD 中的 TOP2B 和 LAD 中的 LBR 控制的协调轴维持着基因组在 NL 和核内部之间的划分。关键词：层粘连结构域、DNA 拓扑结构、DNA 拓扑异构酶、基因组组织、核外围、层粘连蛋白 B 受体、NE 系链。重点：
拓扑异构酶 I 抑制剂在治疗间充质恶性肿瘤中的当前作用及其未来作为肉瘤特异性抗体-药物偶联物的有效载荷的潜在用途
摘要背景：拓扑异构酶 I 是一种酶，它通过松弛超螺旋双链 DNA 在 DNA 复制和转录中起着至关重要的作用。拓扑异构酶 I 抑制剂与拓扑异构酶 I 裂解复合物结合，从而稳定它并防止 DNA 链重新连接，导致 DNA 损伤、细胞周期停滞和细胞凋亡。各种拓扑异构酶 I 抑制剂已在实体瘤中得到评估，伊立替康和拓扑替康已被批准用于治疗上皮恶性肿瘤。这些药物均未获准用于治疗肉瘤，肉瘤是一类多样化的罕见实体瘤，对有效治疗的需求尚未得到满足。摘要：拓扑异构酶 I 抑制剂已在临床前研究中作为单一药物或联合药物在实体瘤中得到评估，其中一些研究包括肉瘤，其中观察到了活性。临床试验评估拓扑异构酶 I 抑制剂治疗肉瘤的效果，结果表明其作为单一疗法疗效有限。与其他细胞毒性药物联合使用时，拓扑异构酶 I 抑制剂已成为特定肉瘤亚型的临床常规治疗手段。伊立替康/长春新碱/替莫唑胺等方案用于治疗复发性横纹肌肉瘤，伊立替康/替莫唑胺和长春新碱/拓扑替康/环磷酰胺通常用于治疗难治性尤文氏肉瘤，拓扑替康/卡铂显示出一定活性
topoisomerase 1抑制MYC驱动的癌症会促进异常的R环积累，以诱导合成致死性
摘要MYC是基因转录的中心调节剂，在人类癌症中经常失调。直接靶向MYC是挑战，另一种策略是识别MYC作为有效的癌症驱动器所需的特定蛋白质或过程，该癌症驱动器可以针对导致合成的致死性。为了识别MYC驱动的癌症中的潜在靶标，我们使用一对乳腺癌细胞系进行了基因组宽CRISPR敲除筛查，其中MYC失调是从良性转变为转化的肿瘤生长的转变。调节R环的蛋白质被鉴定为一类潜在的合成致命靶标。失调的MYC升高全球转录和一致的R环累积。拓扑异构酶1（TOP1）是DNA拓扑的R-loops的调节剂，已被验证为MYC活性较高的细胞中的脆弱性。与对照细胞相比
抑制拓扑异构酶2催化活性会影响异染色质和重复DNA的完整性，并导致聚类重复序列之间的链接
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未获得同行评审证书）获得的是作者/资助者，他已授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权持有人，该版本发布于2023年8月3日。 https://doi.org/10.1101/2023.08.01.551420 doi：biorxiv Preprint
靶向拓扑异构酶II的海洋来源化合物：综述
摘要：癌症影响超过1900万人，是世界上第二大死亡原因。癌症治疗中使用的主要策略之一是抑制与细胞存活有关的拓扑异构酶II。副作用和不良反应限制了拓扑异构酶II抑制剂的使用；因此，研究的重点是发现可以抑制拓扑异构酶II并具有更安全的毒理学作用的新型化合物。海洋生物是具有不同药理特性在内的二级代谢产物的来源，包括抗癌活性。本综述的目的是呈现和讨论海洋来源化合物的药理潜力，其抗肿瘤活性是由拓扑异构酶II抑制介导的。已经证明了几种来自海绵，真菌，细菌，沿海和其他海洋来源的化合物已被证明可以抑制拓扑异构酶II。但是，有些研究仅报告对接相互作用，而其他研究并未完全解释拓扑异构酶II抑制的机制。需要进一步的体外和体内研究，以及仔细的毒理学评估，重点是癌细胞的选择性。
