Cardiovascular System Cardiomyopathy: Dilated, Hypertrophic, Restrictive, Stress Conduction disorders/dysrhythmias: Atrial fibrillation, Atrial flutter, Atrial tachycardia, Atrioventricular block, Bradycardia, Bundle branch block, Idioventricular rhythm, Junctional, Premature contractions, QT prolongation, Sick sinus syndrome, Sinus arrhythmia, Torsades de pointes, Ventricular fibrillation, Ventricular tachycardia Congenital heart disease: Atrial septal defect, Coarctation of the aorta, Patent ductus arteriosus, Tetralogy of Fallot, Transposition of the great vessels, Ventricular septal defect Coronary artery disease: Acute myocardial infarction, Angina pectoris, Non–ST-segment elevation myocardial infarction, ST-segment elevation myocardial infarction, Unstable angina, Atherosclerosis Heart failure Hypertension: Primary hypertension, Secondary hypertension, Hypertensive emergencies, Hypotension: Orthostatic hypotension, Vasovagal hypotension Lipid disorder Shock: Cardiogenic, Distributive, Hypovolemic, Obstructive Traumatic, infectious, and inflammatory heart conditions: Cardiac tamponade, Infective endocarditis, Myocarditis, Pericardial effusion, Pericarditis Valvular disorders: Aortic, Mitral, Pulmonary, Tricuspid Vascular disease: Aortic aneurysm/dissection, Arterial embolism/thrombosis, Arteriovenous malformation, Deep vein thrombosis, Giant cell arteritis, Peripheral artery疾病,静脉炎/血栓性静脉曲张,静脉曲张,静脉功能不全
Cardiovascular System Cardiomyopathy: Dilated, Hypertrophic, Restrictive, Stress Conduction disorders/dysrhythmias: Atrial fibrillation, Atrial flutter, Atrial tachycardia, Atrioventricular block, Bradycardia, Bundle branch block, Idioventricular rhythm, Junctional, Premature contractions, QT prolongation, Sick sinus syndrome, Sinus arrhythmia, Torsades de pointes, Ventricular fibrillation, Ventricular tachycardia Congenital heart disease: Atrial septal defect, Coarctation of aorta, Patent ductus arteriosus, Tetralogy of Fallot, Transposition of the great vessels, Ventricular septal defect Coronary artery disease: Acute myocardial infarction, Angina pectoris, Non–ST-segment elevation myocardial infarction, ST-segment elevation myocardial infarction, Unstable angina, Atherosclerosis Heart failure Hypertension: Primary hypertension, Secondary hypertension, Hypertensive emergencies, Hypotension: Orthostatic hypotension, Vasovagal hypotension Lipid disorder Shock: Cardiogenic, Distributive, Hypovolemic, Obstructive Traumatic, infectious, and inflammatory heart conditions: Cardiac tamponade, Infective endocarditis, Myocarditis, Pericardial effusion, Pericarditis Valvular disorders: Aortic, Mitral, Pulmonary, Tricuspid Vascular disease: Aortic aneurysm/dissection, Arterial embolism/thrombosis, Arteriovenous malformation, Deep vein thrombosis, Giant cell arteritis, Peripheral artery疾病,静脉炎/血栓性静脉曲张,静脉曲张,静脉功能不全
在心电图(ECG或EKG)上QT间隙表示毫秒(MS)的时间,需要心脏心室去极化(合同)和重复(恢复)。某些药物可以通过干扰心肌细胞膜钾通道的离子电流来延迟心室复极化。这种延迟的复极延长了QT间隙,也称为药物诱导的QT延长。1,2,3这是一个问题,因为QT延长是发展扭转扭矩(TDP)的危险因素,这是一种潜在的威胁生命的心室心动过速。QT延长可以使心肌电障碍发展为TDP,通常是自限制的,并自发地解决。但是,如果未解决,TDP可以进一步退化为心室纤颤(VF)和猝死(见图1)。上市后的监视案例报告已导致药物专着(例如美沙酮)或从市场中取出的药物(例如Cisapride)的黑匣子警告,并在药物开发过程中强制进行了QTC测试。1,3,4,5,6,7请注意,药物引起的QT延长是罕见的副作用,并且通常不会导致TDP。1
Cardiovascular System Cardiomyopathy: Dilated, Hypertrophic, Restrictive, Stress Conduction disorders/dysrhythmias: Atrial fibrillation, Atrial flutter, Atrial tachycardia, Atrioventricular block, Bradycardia, Bundle branch block, Idioventricular rhythm, Junctional, Premature contractions, QT prolongation, Sick sinus syndrome, Sinus arrhythmia, Torsades de pointes, Ventricular fibrillation, Ventricular tachycardia Congenital heart disease: Atrial septal defect, Coarctation of the aorta, Patent ductus arteriosus, Tetralogy of Fallot, Transposition of the great vessels, Ventricular septal defect Coronary artery disease: Acute myocardial infarction, Angina pectoris, Non–ST-segment elevation myocardial infarction, ST-segment elevation myocardial infarction, Unstable angina, Atherosclerosis Heart failure Hypertension: Primary hypertension, Secondary hypertension, Hypertensive emergencies, Hypotension: Orthostatic hypotension, Vasovagal hypotension Lipid disorder Shock: Cardiogenic, Distributive, Hypovolemic, Obstructive Traumatic, infectious, and inflammatory heart conditions: Cardiac tamponade, Infective endocarditis, Myocarditis, Pericardial effusion, Pericarditis Valvular disorders: Aortic, Mitral, Pulmonary, Tricuspid Vascular disease: Aortic aneurysm/dissection, Arterial embolism/thrombosis, Arteriovenous malformation, Deep vein thrombosis, Giant cell arteritis, Peripheral artery疾病,静脉炎/血栓性静脉曲张,静脉曲张,静脉功能不全
Cardiovascular System Cardiomyopathy: Dilated, Hypertrophic, Restrictive Conduction disorders/dysrhythmias: Atrial fibrillation/flutter, Atrioventricular block, Bundle branch block, Paroxysmal supraventricular tachycardia, Premature beats, Sick sinus syndrome, Sinus arrhythmia, Torsades de pointes, Ventricular fibrillation, Ventricular tachycardia Congenital heart disease: Atrial septal defect, Coarctation of aorta, Patent ductus arteriosus, Tetralogy of Fallot, Ventricular septal defect Coronary artery disease: Acute myocardial infarction, Non–ST-segment elevation, ST-segment elevation, Angina pectoris, Prinzmetal variant, Stable, Unstable Heart failure高血压:基本高血压,高血压紧急情况,继发性高血压性低血压:心脏病性休克,体位性低血压,血管性低血压脂质疾病:高胆固醇血症,高糖尿性血症外伤性,感染性,炎症性和炎症性渗透性:急性和炎症性细胞质炎:积液瓣膜疾病:主动脉,二尖瓣,肺,三尖瓣血管疾病:主动脉动脉瘤/解剖,动脉栓塞/血栓形成,动脉畸形,动脉畸形,巨大细胞动脉炎,周围动脉疾病,外周动脉疾病,肢体症/肢体疾病/静脉炎,静脉炎,静脉炎,静脉炎,导致静脉疾病<
事先使用阿奇霉素。4.4使用过敏性的特殊警告和预防措施:包括血管性水肿,过敏反应,过敏反应和皮肤病学反应,包括史蒂文斯 - 约翰逊综合征,有毒的表皮性杀伤性颗粒状,以及药物反应与嗜酸性症状和全身症状的药物反应(曾经是e依氏症)。死亡已有报道。尽管最初成功地症状治疗过敏性症状,但在症状疗法中停止时,在某些患者中很快就会出现过敏性症状,但没有进一步的阿替霉素暴露。这些患者需要长时间的观察和症状治疗。如果发生过敏反应,则应停用该药物,并应进行适当的治疗。症状疗法停产后可能会再次出现。肝毒性:据报道,肝炎异常,肝炎,胆汁淤积性黄疸,肝坏死和肝衰竭,其中一些导致死亡。如果发生肝炎的体征和症状,请立即停止阿奇霉素。QT延长 /心血管事件:长时间的心脏复极化和QT间隔,具有发展心律不齐和扭转的风险,已成为< / div>
致编辑——截至 2020 年 4 月 10 日,SARS-CoV-2 大流行已造成 160 多万确诊病例和 95,000 多例确诊死亡(参考文献 1)。尽管目前尚无批准用于预防或治疗 SARS-CoV-2 感染的药物 2,但最近的一份报告表明,羟氯喹和阿奇霉素 (HY/ AZ) 的组合可能对感染患者的临床结果和病毒载量产生有利影响 3 ;这导致世界各地的临床医生大量采用该方案。然而,这两种药物都被独立证明会增加其他人群发生 QT 间期延长、药物引起的尖端扭转型室性心动过速(一种多形性室性心动过速)和药物引起的心源性猝死的风险 4 – 6。在我们中心,患有呼吸道综合征 COVID-19 的患者因下呼吸道疾病入院,其特征包括咳嗽不消退、X 光检查发现胸部浸润和持续发烧,无论是否伴有血氧饱和度降低,均接受 HY/AZ 治疗。我们查看了图表,并在连续 84 名接受该方案的患者中跟踪了校正的 QT (QTc) 间期。HY 和 AZ 口服给药 5 天。第一天 HY 的剂量为每天两次 400 毫克,然后每天两次 200 毫克。AZ 的剂量为每天 500 毫克。HY/AZ 暴露后心电图 (ECG) 随访的平均时间为 4.3 ± 1.7 天。我们观察到 QTc 从基线平均值 435 ± 24 毫秒(平均值 ± 标准差)延长至最大平均值 463 ± 32 毫秒(P < 0.001(单样本 t 检验)),发生在治疗的第 3.6 ± 1.6 天(图 1)。在其中 9 名(11%)患者中,QTc 严重延长至 > 500 毫秒,这是恶性心律失常和心源性猝死高风险的已知标志 7 。在这个高风险组中,QTc 从基线平均值增加
当前的心脏安全性测试范例以检测药物引起的复极延迟为中心,将其作为罕见但可能致命的室性心律失常尖端扭转型室性心动过速的替代终点。ICH S7B 指南中描述的非临床策略包括体外测试药物阻断 hERG 通道以复极心室肌细胞,以及使用非啮齿动物进行体内 QT 评估。多项研究发现,这种非临床策略足以识别具有临床 QT C 倾向的小分子,从而支持使用 hERG 和体内 QT 数据来指导首次人体研究的设计。相比之下,单克隆抗体 (mAb) 是表现出低 QT C 延长风险的大型靶向蛋白。ICH S6 中描述了 mAb 的非临床测试策略,它不推荐 hERG 检测,并表明心血管终点可能来自毒理学研究。小分子药物和 mAb 之间是中等大小的分子,包括肽和蛋白质。对于这些分子,有两个问题:1) 它们是否与临床 QT C 倾向有关?2) 如果是,hERG 和体内 QT 数据是否有助于预测这种倾向?为了回答这些问题,我们生成了提交给 FDA 以获得上市批准的肽和蛋白质产品(不包括 mAb)的数据库,并收集了体外 hERG 检测、体内 QT 评估、临床 QT 研究和产品标签上注明的心脏影响(如果已获批准)的结果。这项研究发现,19% 的获批肽和蛋白质在标签上有 QT C 延长的语言。但是,大多数是用于类似适应症的类似产品。已获批产品和研究产品的临床 QT C 结果综合显示 12.5% 为阳性。HERG 检测缺乏敏感性,而体内 QT 评估对临床 QT C 延长表现出敏感性和阳性预测力。因此,hERG 检测不适合评估肽和蛋白质的 QT C 延长机制。 ICH S7B 和 E14 指南现已开放通过问答机制进行修改。本研究提供的信息可供 ICH 工作组在更新这两项监管指南时参考。
禁忌症: • 对恩杂鲁胺、山梨醇或果糖有过敏反应史 2 • 妊娠期、可能妊娠期或哺乳期妇女 2 警告: • 不适合女性使用 2 • 与神经精神事件有关(即癫痫、记忆力减退和幻觉);在精神障碍或突然失去意识可能会造成严重伤害的活动时需谨慎 2 • 由于涉及 CYP 2C8 代谢途径的药物相互作用,可能需要降低恩杂鲁胺剂量 5 • 与 QT 间期延长有关 2 ;监测心电图和电解质,并谨慎用于已知 QT 间期延长病史、尖端扭转型室性心动过速风险因素或服用已知会延长 QT 间期的药物的患者。 与收缩压和舒张压升高、高血压风险增加以及原有高血压恶化有关 2 致癌性:尚未进行长期动物研究。 2 致突变性:Ames 试验和哺乳动物体外突变试验未发现致突变性。在哺乳动物体内染色体试验中,恩杂鲁胺不具有致染色体断裂作用。2 生育力:在小鼠、大鼠和狗的研究中观察到生殖器官的变化。在大鼠中观察到的变化包括雄性大鼠前列腺、精囊和乳腺萎缩,雌性大鼠垂体和乳腺增生。在狗中观察到精子生成减少和前列腺和附睾萎缩。2 基于恩杂鲁胺的作用机制和雄激素受体抑制的药理学后果,不能排除对人类男性生育力的影响。5 妊娠:对怀孕啮齿动物的研究表明,恩杂鲁胺和/或其代谢物会转移到胎儿体内。在动物研究中,恩杂鲁胺导致胚胎-胎儿死亡(植入后损失增加、活胎数减少)和外部异常,如肛门生殖器距离缩短、腭裂和腭骨缺失,暴露量高达人类 AUC 的 1.1 倍。根据恩杂鲁胺的作用机制和雄激素受体抑制的药理学后果,母体使用恩杂鲁胺预计会导致激素水平变化,从而影响胎儿发育。目前尚不清楚恩杂鲁胺或其代谢物是否存在于精液中。建议在与孕妇和育龄妇女发生性行为时采取屏障避孕措施。建议在治疗期间和治疗结束后三个月内采取避孕措施。5 由于可能分泌到母乳中,因此不建议母乳喂养。对哺乳期啮齿动物的研究表明,恩杂鲁胺和/或其代谢物会分泌到乳汁中,并转移到婴儿体内。5