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通过虚拟筛选和生物学评价发现对胰腺癌细胞具有抗转移作用的特异性HDAC6抑制剂
组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）已被证明在细胞运动和侵袭体形成中起重要作用，因此HDAC6抑制被认为是一种有前途的癌症治疗表观遗传策略。目前，仅有少数化合物被报道为HDAC6抑制剂，亟待发现具有安全性和特异性的HDAC6抑制剂。本文以结构各异的HDAC6抑制剂为对象，通过基于配体的方法生成药效团模型，该模型含有两个氢键受体和两个疏水基团，采用基于药效团模型和分子对接相结合的虚拟筛选方法，筛选出潜在的HDAC6抑制剂。随后，采用体外酶结合抑制实验评价了命中化合物的HDAC6抑制活性。实验结果表明，在筛选出的6个化合物中，头孢哌酮钠对HDAC6的抑制作用最强，其IC 50 值为8.59±1.06 μM。头孢哌酮钠明显催化α-微管蛋白的高度乙酰化，但不催化组蛋白H3的高度乙酰化，证明头孢哌酮钠是一个选择性HDAC6抑制剂。鉴于HDAC6的表达在癌细胞转移中起重要作用，进一步通过划痕修复实验和Transwell小室实验研究了头孢哌酮钠对人胰腺癌PANC-1细胞迁移和侵袭的影响，发现头孢哌酮钠能明显抑制PANC-1细胞的迁移和侵袭。此外，通过分子对接揭示了抑制剂在晶体结构活性位点的结合模式，为HDAC6抑制剂的结构设计和优化提供参考价值。本研究为发现HDAC6活性抑制剂提供了一种系统的虚拟筛选方法，并发现了头孢哌酮钠对HDAC6的特异性作用，提示其在肿瘤治疗中具有潜在的应用价值。
b"oxygen diffusion, creating an oxygen gradient throughout the coculture chamber. Basolateral gas flow containing 10% oxygen enters through the gas inlet , spreading evenly through the asymmetric coculture chamber with a magnetic stirrer . Exhaust gas is discharged through the gas outlet , completing the system's airflow (Fofanova et al., 2019). The figure was created using BioRender. (B) A physical picture of不对称的共培养室（C）在24小时内将FITC-二克的荧光强度添加到含有TIGK单层的Transwells的顶端腔室后的基底外侧。 \ XE2 \ X80 \ X9CNOROMOXIC \ XE2 \ X80 \ X9D与不对称培养条件下的差异化Tigks进行了比较（称为\ XE2 \ X80 \ x80 \ x9casymmmetric \ xe2 \ xe2 \ x80 \ x80 \ x9d）。在切换到含有Ca 2+的分化培养基之前，未分化的TIGK单层在正常氧条件下培养。 （N.S。：P> 0.05，***：P <0.001，n = 2技术重复，n = 3个生物重复序列）。 （d）在固定培养培养基培养基培养基中，在常氧培养基中维持的Transwell插入物中的Tigk单层的形态或在非对称共培养室中培养的24小时。已知胶原蛋白会影响明亮的田间成像
b“氧扩散，在整个共培养室中产生氧梯度。含有10％氧气的基底外侧气流通过气体入口进入，并用磁性搅拌器均匀地通过不对称的共培养室扩散。排气通过气体插座排放，完成了系统的气流（Fofanova等，2019）。该图是使用生物者创建的。（b）不对称共培养室的物理图片。（c）在将FITC-DEXTRAN添加到包含Tigk单层的Transwells的顶端室后，在24小时内比较了基底外侧室内FITC-脱骨的荧光强度。在常规氧培养条件下未分化（阴性对照）和分化的Tigks（称为\ XE2 \ X80 \ X9CNORMOXIC \ XE2 \ X80 \ X9D）与在不对称培养条件下的分化Tigk（称为AS AS AS） \ xe2 \ x80 \ x9casymmetric \ xe2 \ x80 \ x9d）。对于每种条件，减去空白培养基的背景荧光强度。未分化的TIGK单层在正常氧状态下培养，然后切换为包含Ca 2+的分化培养基，用作负面对照。（N.S.：p> 0.05，***：p <0.001，n = 2技术重复，n = 3个生物重复序列）。（e）在常氧和不对称培养条件下培养的TIGK单层中细胞活力的比较。热处理细胞是阴性对照（N.S.：p> 0.05，**：p <0.01，n = 3，n = 3）。（d）Transwell插入物中的Tigk单层的形态在正常氧化条件下维持在细胞培养培养基中，或在不对称的共培养室中培养24小时。已知胶原蛋白由于胶原纤维的存在而影响明亮的田间成像，与未涂层的表面相比，该胶原纤维可能会掩盖所观察到的细胞或结构的细节（Hashimoto等，2020）。
2021; 17(2): 417-429。doi: 10.7150/ijbs.54194 研究论文 SOX13/TRIM11/YAP 轴促进 anapla 的增殖、迁移和化学耐药性
间变性甲状腺癌 (ATC) 是最具侵袭性和恶性程度的实体肿瘤之一。泛素蛋白酶体系统存在于所有真核细胞中，对细胞稳态至关重要。但其在 ATC 中的潜在作用仍不清楚。TRIM11 是一种 E3 泛素连接酶，据报道在多种人类癌症中充当致癌基因。本研究旨在揭示 TRIM11 在 ATC 中的致癌功能。使用 Western blot 测量 TRIM11 和 YAP 的蛋白表达，而使用实时 PCR 测量 YAP 靶基因。CCK8 测定用于检测细胞活力；划痕愈合试验和 transwell 测定用于测量 ATC 的迁移能力。异种移植瘤模型用于体内研究。免疫沉淀试验用于检测 YAP 和 TRIM11 之间的相互作用域。并用基于泛素的免疫沉淀实验检测YAP发生的具体泛素化方式。TRIM11的缺失显著降低了ATC细胞的增殖和迁移能力，增加了细胞对化疗的敏感性，而YAP的过表达可以进一步挽救这种效应。TRIM11的缺失降低了ATC中YAP蛋白水平和YAP/TEAD靶基因，如CTGF、ANKRD1和CYR61。这表明TRIM11是Hippo信号通路的调控因子。免疫沉淀实验表明TRIM11的RING结构域对于与YAP的WW结构域的相互作用至关重要。进一步的机制分析表明TRIM11促进YAP的单泛素化，从而延长其蛋白半衰期。此外，TRIM11启动子分析表明SOX13通过与TRIM11启动子结合来激活TRIM11的转录。综上所述，本研究揭示了TRIM11在ATC中的致癌功能，TRIM11是Hippo通路的翻译后调控因子，靶向TRIM11可能是治疗ATC的一种潜在方法。
研究文章doi：10.4274/tjh.galenos.2025.2024.0160 hsa_circrna_092488加剧了深静脉血栓形成通过NLRP3/NFK 术后早期的心脏手术 评估Chatgpt3.5人工智能系统在执行AHA 2020年ACLS协议中的能力 对儿童的contruncal心脏病中非心脏发现的研究 主要腹部肿瘤手术后修订后的心风险指数与术后发病率之间的关系 糖尿病足患者的疾病严重程度和手术延伸相关的HBA 1C水平升高 rs121912724载脂蛋白A1基因中的多态性与糖尿病血脂异常以及血清高密度脂蛋白CHOLE 的相关性
1 liaoning 121000，P.R。中国2富国血管外科系的第一附属医院中国Binghui du，医学博士，Jinzhou医科大学的第一家附属医院，血管外科系，Jinzhou，Jinzhou，Liaoning 121000，P.R。 中国binghui.du@mail.com，2024年3月4日，2025年3月4日，摘要目的：深静脉血栓形成（DVT）是一种血管疾病，发病率约为0.1％。 内皮祖细胞（EPC）是内皮细胞的前体细胞，有助于血管修复和再生。 circrnas成为一种新的研究热点，因为它们参与了各种生物学过程，包括DVT的进展。 材料和方法：在从DVT患者（n = 42）和健康对照组（n = 42）获得的静脉血液样本中评估了HSA_CIRCRNA_092488的表达。 进行了HSA_CIRCRNA_092488的功能丧失研究。 通过QRT-PCR，Western印迹和免疫荧光测定法检查了相关RNA和蛋白质的表达。 通过CCK-8，Transwell分析和流式细胞仪测量转染细胞的增殖，迁移，细胞周期和凋亡。 使用RNA下拉分析，未透露EPC中HSA_CIRCRNA_092488和NLRP3的关联。 此外，在转染的EPC中检查了NLRP3 mRNA的稳定性。 结论：HSA_CIRCRNA_092488/NLRP3/NF-KB信号传导可能是治疗DVT治疗的新型治疗候选者。中国Binghui du，医学博士，Jinzhou医科大学的第一家附属医院，血管外科系，Jinzhou，Jinzhou，Liaoning 121000，P.R。中国binghui.du@mail.com，2024年3月4日，2025年3月4日，摘要目的：深静脉血栓形成（DVT）是一种血管疾病，发病率约为0.1％。内皮祖细胞（EPC）是内皮细胞的前体细胞，有助于血管修复和再生。circrnas成为一种新的研究热点，因为它们参与了各种生物学过程，包括DVT的进展。材料和方法：在从DVT患者（n = 42）和健康对照组（n = 42）获得的静脉血液样本中评估了HSA_CIRCRNA_092488的表达。进行了HSA_CIRCRNA_092488的功能丧失研究。通过QRT-PCR，Western印迹和免疫荧光测定法检查了相关RNA和蛋白质的表达。通过CCK-8，Transwell分析和流式细胞仪测量转染细胞的增殖，迁移，细胞周期和凋亡。使用RNA下拉分析，未透露EPC中HSA_CIRCRNA_092488和NLRP3的关联。此外，在转染的EPC中检查了NLRP3 mRNA的稳定性。结论：HSA_CIRCRNA_092488/NLRP3/NF-KB信号传导可能是治疗DVT治疗的新型治疗候选者。结果：在这项研究中，在DVT样品中检测到HSA_CIRCRNA_092488的上调，这可以抑制EPC的增殖和迁移，诱导细胞周期从S到G0/G1相和触发细胞凋亡。此外，NLRP3被确定为HSA_CIRCRNA_092488的电势下游分子，并且可以通过激活NLRP3/NF-KB信号传导发挥其调节功能。在细胞中过表达的HSA_CIRCRNA_092488明显升高了caspase-1，IL-1B，P-NF-κB-P65/NF-κB-P65和P-IκB-p65和p-iκBA/IκBA的蛋白质表达；反之亦然，HSA_CIRCRNA_092488的敲低显着降低了EPC中这些相关蛋白的水平。关键字：hsa_circrna_092488; nlrp3; NFKB; DVT引言深静脉血栓形成（DVT）是一种多因素疾病，并且有许多危险因素可以触发DVT，例如妊娠，固定性和血栓形成[1]。和DVT的危险因素可以分为有利于血栓形成的基本元素，包括静脉停滞，血管损伤和高凝性[2]。但是，尚未完全了解DVT发作和进展的详细机制。据报道，静脉血流，内皮激活，血小板和白细胞的粘附以及凝结激活的改变在DVT的发病机理中起着至关重要的作用[1,2]。诊断是基于高度怀疑的，包括危险因素病史，D-二聚体测量和超声扫描，显示出深静脉血块的存在[1]。其他相关测试包括肺动脉CT扫描和通风 - 灌注扫描时，当怀疑PE时[1,2]。内皮祖细胞（EPC）是内皮细胞的前体细胞，有助于血管修复和
2025; 16（7）：2087-2102。 doi：10.7150/jca.104389研究论文胆固醇代谢相关的基因预测胃肠道的免疫浸润和预后
背景：胃癌（GC）是全球最普遍的恶性疾病之一。异常的代谢重编程，尤其是胆固醇代谢，会影响肿瘤的发展和治疗结果。这项研究研究了胆固醇代谢相关基因在胃癌患者中的预测和功能意义。方法：使用来自基因表达综合基因综合（GEO）和癌症基因组图表（TCGA）的数据集分析了胃癌中与胆固醇代谢相关的临床和基因表达数据。使用Lasso，Cox回归和GSE26889队列开发并验证了预测签名，然后使用Kaplan-Meier分析进行评估。通过将签名与临床因素和SSGSEA整合进行免疫分析来构建一个nom图。使用Western印迹，QPCR和细胞测定法研究了NPC2的作用。结果：我们对胃癌中胆固醇代谢相关的50个基因进行了生物信息学分析。使用GEO和TCGA数据集，我们确定了28个基因在胃癌患者中表达差异。随后的Cox Univariate和Lasso回归分析分析了这28摄氏度，将五个基因（APOA1，APOC3，NPC2，CD36和ABCA1）确定为独立的预后风险因素。然后，我们为胆固醇代谢基因构建了一个风险模型，表明与低风险组相比，高危组的生存率较差，并具有更严重的病例分期结果。然后，我们使用相关列图开发了一个模型来说明这些结论。我们对高危和低风险组之间的免疫细胞进行了比较分析，揭示了免疫细胞类型表达的不同变化。我们进一步研究了NPC2的生物学特征。免疫组织化学和QPCR结果表明，NPC2在胃癌组织中表现出明显的蛋白质和mRNA表达。我们使用siRNA技术来抑制NPC2，从而降低了胃癌细胞的生存力，增殖和侵袭能力，这是由CCK-8，菌落形成，伤口愈合和Transwell分析确定的。结论：使用生物信息学构建了一个包括五个胆固醇代谢相关的基因的风险签名，以估计胃癌患者的结局和治疗反应。结果表明NPC2可以作为胃癌患者的新生物标志物。
使用同种异体双负CD4
复发/难治性T细胞恶性肿瘤的抽象背景患者的治疗选择有限。由于自体T细胞产物的爆炸污染和靶向T-Linege抗原的CAR-T细胞的爆炸污染可能，使用嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法对T细胞恶性肿瘤的使用具有挑战性。最近，同种异性双阴性T细胞（DNT）已被证明是安全的，是一种现成的养子疗法疗法，并且可以修改汽车转导。在这里，我们探索了针对T细胞恶性肿瘤的同种异体DNT的抗肿瘤活性，以及使用抗CD4- CAR（CAR4）-DNTs作为T细胞恶性肿瘤的养细胞疗法的潜力。在有或没有CAR4转导的情况下，将健康的供体衍生的同种异体DNT进行了体内扩展。使用基于流式细胞仪的细胞毒性测定和内格拉治模型检查了针对T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）和周围T细胞T细胞淋巴瘤（PTCL）的抗肿瘤活性。使用Transwell分析和阻断测定法研究了作用机制。结果同种异体DNT诱导内源性抗肿瘤的细胞毒性对T-ALL和PTCL的体外诱导，但需要高剂量的DNT才能在体内获得治疗作用。通过使用第三代CAR4转导DNT 4，DNT对T细胞恶性肿瘤的效力显着增强。car4-dnt是无杂化的制造的，并且在体外和体内表现出了针对CD4 + t-全部和PTCL的优质细胞毒性，相对于空载体转型-DNT。CAR4-DNT消除了T-ALL和PTCL细胞系以及一级T-ALL BLAST体外。CAR4-DNT有效地浸润肿瘤，延迟肿瘤进展，并延长了T-ALL和PTCL异种移植物的存活。此外，用PI3KΔ抑制剂Idelalisib对CAR4-DNT进行了预处理，促进了CAR4-DNT的记忆表型，并增强了其体内的持久性和抗白血病功效。从机械上讲，LFA-1，NKG2D和Perforin/ Granzyme B脱粒途径参与DNT介导的TNT介导的CAR4-DNT介导的T-ALL和PTCL的杀伤。结论这些结果表明，CAR4-DNT可以有效地靶向T-ALL和PTCL，并支持同种异体CAR4-DNT作为T细胞恶性肿瘤的产卵细胞疗法。
分析M6a相关的LNCRNA用于预后和...
背景：RNA甲基化修饰是以表观遗传学方式调节的重要后翻译后修饰。最近，n 6-甲基腺苷（M 6 A）RNA修饰已成为肿瘤生物学的潜在表观遗传标记。方法：LIHC的基因表达和临床病理数据是从癌症基因组图集（TCGA）数据库中获得的。使用PERL和R软件通过基因表达分析确定长期非编码RNA（LNCRNA）和M 6 A与M 6与A之间的关系。共表达网络，并使用单变量COX回归分析鉴定了与预后相关的相关LNCRNA。然后将这些LNCRNA分为两个簇（群集1和群集2），以确定不同LNCRNA亚型之间的存活率，病原参数和免疫细胞浸润的差异。进行了最低的绝对收缩和选择算子（Lasso）进行回归分析和预后模型。HCC患者被随机分为火车组和测试组。根据模型的中位风险评分，HCC患者分为高风险和低风险组。我们使用火车组建立了模型，并通过测试组确认了模型。使用R软件分析了肿瘤突变负担（TMB），免疫逃避和免疫功能的M 6 A-LNCRNA。AL355574.1被确定为重要的M 6 A相关LNCRNA，并选择进行进一步研究。伤口愈合和Transwell分析用于确定细胞迁移能力。最后，进行了体外实验，以确认AL355574.1对HCC生物学功能和可能的生物学机制的影响。HUH7和HEPG2细胞，通过CCK-8，EDU和菌落形成测定法测量细胞增殖能力。MMP-2，MMP-9，E-钙粘着蛋白，N-钙粘着蛋白和Akt/mTOR磷酸化的表达水平均由Western blotting确定。结果：通过一致的聚类分析将具有显着预后值的LNCRNA分为两个亚型。我们发现lncRNA亚型之间的临床特征，免疫细胞浸润和肿瘤微环境（TME）显着差异。我们的分析表明，这些不同的LNCRNA亚型与免疫浸润和基质细胞之间的显着相关性。我们使用LASSO回归创建了最终风险概况，其中特别包括三个LNCRNA（AL355574.1，AL158166.1，TMCC1-AS1）。构建了由三个LNCRNA组成的预后特征，该模型显示出出色的预后预测能力。低风险队列的总生存期（OS）显着高于火车和测试组的高风险队列。两个风险评分[危险比（HR）= 1.062; P <0.001]和阶段（HR = 1.647; P <0.001）被视为通过单变量和多元COX回归分析的HCC预后独立指标。在HUH7和HEPG2细胞中，AL355574.1敲低抑制了细胞的增殖和迁移，抑制了MMP-2，MMP-9，N-钙粘着蛋白和AKT/MTOR磷酸化的蛋白质表达水平，但促进了E-Cadherin的蛋白质表达水平。