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20240117 测试计划_TROPHIT1_V1.0_AIO
结直肠癌 (CRC) 是全球男性和女性中最常见的恶性肿瘤之一 1 。在美国，CRC 是第三大常见恶性肿瘤，也是男女癌症相关死亡的第三大原因 1 。对于这种转移性疾病，一线和二线的标准治疗方法是全身治疗，包括一、二或三种化疗药物和其他靶向药物 2 。一线治疗后，反应率急剧下降，且疾病控制时间很短。二线以上，瑞戈非尼、曲氟尿苷/替吡嘧啶 (TAS 102) 单独治疗或与贝伐单抗联合治疗是目前的标准治疗方法 3,4 。这些疗法的中位总生存期不到 11 个月。总而言之，临床实践中的许多患者除了 TAS102 之外没有其他治疗选择，而且治疗本身的疗效有限。对于诊断为转移性 CRC 的患者，存在明显而紧迫的医疗需求。迫切需要可耐受、有效和更具体的治疗方案。滋养层细胞表面抗原 2 (TROP2) 通过与几种下游分子结合或相互作用，在增殖、侵袭、迁移和凋亡等多种细胞过程中发挥作用 5 。TROP2 已被确定为癌症治疗策略的潜在靶标结构。TROP2 在肿瘤细胞表面富集，但在正常组织中存在较少。这导致了利用 TROP2 通过抗体-药物偶联物 (ADC) 将细胞毒化合物递送至癌细胞的策略。Sacituzumab Govitecan (SG，Trodelvy®) 由 TROP2 定向抗体与 SN38（一种抑制拓扑异构酶 1 的细胞抑制化合物）作为有效载荷连接而成。因此，SG 将 SN38 递送到 TROP2 阳性细胞中。根据 III 期数据显示与标准治疗相比具有优越性 6 ，SG 被批准用于治疗转移性、先前接受过治疗的三阴性乳腺癌 (TNBC)。重要的是，批准与肿瘤细胞中 TROP2 的表达无关，可用于治疗 TNBC。基于 TROPHY-U-01 的 II 期数据，SG 还在美国获批用于治疗尿路上皮癌 (UC)。针对不同肿瘤实体的几项适应症特定临床试验正在进行中。总而言之，TROP2 是治疗对先前全身治疗有抵抗力的 CRC 的有希望的候选靶点。在 IMMU-132-01 篮子试验中获得的 I/II 期数据显示，该药物在 mCRC 患者中具有可耐受的安全性 7 。然而，在接受过大量治疗的 CRC 患者中，疾病控制是可以改善的，因为只有 3.2% 的 CRC 患者经历了客观反应（定义为至少部分反应）。有趣的是，试验中 CRC 队列的 PFS 和总生存期 (OS) 最长，分别为 3.9 个月和 14.2 个月。这些观察结果表明，该药物具有隐藏的潜力，可以通过准确的患者选择来利用。考虑到作用机制并基于我们自己的研究，我们假设停用伊立替康的间隔期可能会显著提高 mCRC 对 SG 的反应性。在 TROPHIT1 研究中，我们旨在评估 SG 在 mCRC 二线治疗中的临床活性。TROPHIT 1 是一项随机、开放标签、多中心 II/III 期试验，比较 Sacituzumab Govitecan 与转移性难治性结直肠癌患者标准治疗的效果。该研究设计为两期试验：试验的第 I 部分将采用单组设计研究 Sacituzumab 对二十 (20) 名 mCRC 患者的疗效。如果第 I 部分显示出有意义的临床疗效（定义为总体反应 (ORR) 率≥ 10%），研究将继续进行第 II 部分。在试验的第 II 部分，TROPHIT1 旨在将 60 名患者以 1:1 的比例随机分配到 SG（实验组）或医生选择的治疗组（标准组）。主要入选标准包括转移性 CRC、之前接受过根据指南的两线治疗、体能状态良好以及至少六个月的伊立替康停药间隔。试验的主要终点是无进展生存期。
中国医药行业格局变化趋势
• HER2、Trop2、CLDN18.2 和 Nectin-4 是中国 ADC 企业最常开发的靶点 • 中国 ADC 公司也在快速开发双特异性 ADC 等下一代技术
百奥赛托基药业（北京）有限公司
百奥赛图药业（北京）有限公司（以下简称“本公司”或“百奥赛图”，连同其子公司统称“本集团”）董事会（以下简称“董事会”）欣然宣布，本公司已与Radiance Biopharma Inc.（以下简称“Radiance”或“Radiance Biopharma”）订立独家选择权及许可协议（以下简称“协议”）。Radiance是一家专门开发下一代抗体药物偶联物的生物技术公司。该协议授予Radiance一项选择权，可从百奥赛图获得同类首创的全人源抗HER2/TROP2双特异性抗体药物偶联物（“BsADC”）的许可，用于全球所有人类适应症的治疗产品开发、制造和商业化。 HER2 和 TROP2 是两种肿瘤相关抗原（“ TAA ”），已发现它们由多种肿瘤类型共同表达和共同表达，包括乳腺癌、胃癌、结直肠癌、膀胱癌、胰腺癌和非小细胞肺癌。
datopotamab deruxtecan（dato-dxd）增强了对小鼠中trop2-表达肿瘤pd-1/pd-l1抑制剂的抗肿瘤反应
• Trophoblast cell surface antigen 2 (TROP2) is a 36-kDa single-pass transmembrane protein which is widely expressed in solid tumors, and highly expressed in non-small cell lung cancer (NSCLC), hormone receptor positive breast cancer (HR+BC) and triple negative breast cancer (TNBC) 1 , supporting the therapeutic potential of TROP2- directed therapies in these跨不同治疗线的肿瘤类型
多元生物标志物预测sacituzumab govitecan（...
sacituzumab govitecan（sg）是一种trop-2 ADC，将人源化的抗Trop2单克隆抗体与拓扑异构酶I抑制剂SN-38结合在一起，通过可切除的CL2A链接器5。sg用于两次或多个先前的全身疗法5之后的不可切除或转移性三阴性乳腺癌（TNBC），以及以前曾接受过含铂化学疗法的局部晚期或转移性膀胱癌患者，并且PD-1或PD-1或PD-L1抑制剂6。trop2蛋白的表达，尽管所有客观反应发生在中等或强染色的患者中，但这几乎代表了所有研究人群（88％），提供了层次7的机会7。在Immu-12-01篮子试验中，在9种或更多患者的9种实体瘤类型中的8种观察到了客观反应，其反应率从胰腺癌的0％（0 /16）到TNBC中的33.3％（36/108）8。鉴于在肿瘤类型中观察到的客观反应率的显着差异，我们试图开发SG反应的预测生物标志物。由于我们无法提供来自临床试验的组织样本，因此我们利用了来自晚期实体瘤队列（N = 23,968）的基于可用的下一代测序（NGS）的分子促进数据，以开发多元生物标记物算法，以预测跨毛瘤类型跨瘤物类型的经过观察的目标响应。
新闻稿Datopotamab deruxtecan在
新闻稿数据磁曲杆菌在tropion-Lung01阶段3阶段试验中，患有晚期非小细胞肺癌的患者的进展无生存率达到了双重终终点。新泽西州东京和晒太阳总体生存的双主要终点 - （2023年7月3日） - Tropion-Lung01 3期试验的TOPLINE结果
TROPION-Lung05：Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) 治疗既往接受过治疗且存在可操作基因组改变 (AGA) 的 NSCLC
BICR，盲法独立中央审查；CBR，临床受益率；Dato-DXd，达托泊单抗；DCR，疾病控制率；DOR，缓解持续时间；ECOG PS，东部肿瘤协作组体能状态；NSCLC，非小细胞肺癌；ORR，客观缓解率；OS，总生存期；PFS，无进展生存期；PK，药代动力学；Q3W，每 3 周一次；TROP2；TTR，缓解时间。a 主要完成日期为所有患者在开始研究治疗后至少接受 9 个月的随访或退出研究时。
SITC-2022-IN-VIVO-DELIVERY-POSTER.pdf
免疫疗法彻底改变了癌症治疗。但是，对于大多数晚期实体瘤患者，尚未实现持续的临床益处。髓样细胞（如单核细胞和巨噬细胞）很容易积聚在肿瘤中，在某些情况下，肿瘤质量的75％。重编程循环和肿瘤与髓样细胞相关，以激活其通过吞噬作用，细胞因子分泌和抗原表现来激活抗肿瘤适应性免疫的能力，是一种有吸引力的方法，可利用并策划系统性的抗肿瘤免疫。在体内专门靶向和激活髓样细胞仍然具有挑战性。为了克服这一障碍，我们开发了一种新型的体内髓样细胞工程平台：FC A受体（FC A R）融合蛋白。与其他嵌合抗原受体（CAR）不同，该构建体是通过将肿瘤识别SCFV与人体FC受体的α链融合而设计的（CD89）。这些受体的稳定表达和功能需要内源表达的FC受体伽马链（FCR G），这是一种对免疫细胞（主要是髓样细胞）表达有限的蛋白质。术中包裹着编码FC A R融合蛋白的mRNA的脂质纳米颗粒（LNP）导致LNP的摄取并在髓样细胞中摄取嵌合受体融合蛋白的表达。在肝细胞癌的免疫缺陷异种移植模型和三重阴性乳腺癌中，编码GPC3或Trop2靶向FC A R融合蛋白的LNP mRNA的递送导致抗肿瘤疗效，从而确保了这种方法来编程髓样细胞的能力。此外，在B16/10合成性黑色素瘤模型中，用黑色素瘤抗原GP75靶向FC A R融合蛋白的治疗与启动广泛的全身免疫反应的启动，其特征在于激活的CD8 + T细胞通过激活的CD8 + T细胞浸润TME，与肿瘤相关的tregs和Antigen comcipination in Antigen of Antigen of Antigen of Antigen of Antigen of Antigen of Antigen of Antigen of Antigen of Antigen of Antigen of Antigen。当在cynomolgus猴子中注入时，抗Trop2 LNP导致了抗Trop2 Car的细胞表面表达，并且与安全读数的显着调节无关。这些研究共同强调了FC A R融合蛋白直接在体内传递以编程髓样细胞以识别和杀死癌症的潜力。
揭露新承诺：扩大抗体 - 药物缀合物的抗原景观
在本期的临床癌症研究中，约翰逊和联盟（1）报告了CX-2029的第一个人类I期研究的剂量降低结果，CX-2029是一种新型探险药物偶联物（PDC），靶向转铁蛋白受体1（TFR1/CD71）。这项工作是第一个在临床上验证CD71作为抗体 - 药物缀合物（ADC）的新靶标。ADC的承诺依赖于通过接头连接到细胞毒性有效载荷的肿瘤抗体的概念。在抗原结合后，ADC被内在化，链接器的裂解发生，有效载荷介导的细胞死亡将发生。这种治疗方式具有提高效率的潜力，同时限制了常规化学疗法的毒性，总体上增加了常规药物的治疗指数。尽管在过去几十年中几百个ADC进入了该诊所，但截至2021年4月，FDA仅批准了10个ADC，在过去的两年中，其中的五年批准了其中的五年。多个组件必须对齐才能建立成功的ADC：靶抗原选择，抗体构建体，接头稳定性以及有效载荷共轭和效力。所有这些领域都是领域重要发展的主题（图1）。到目前为止，一个重要的局限性是抗原选择，因为与血液学肿瘤不同，大多数实体抗原是相关的肿瘤，而不是肿瘤，因此有效载荷递送到正常组织已限制了ADC的治疗指数。因此，在该领域，很明显地需要开发以扩大ADC的抗原光谱。这是一个例子，是bivatuzumab，一种靶向CD44V6的ADC，一种受体大量存在于头和颈部鳞状细胞癌中，但同时在正常的角质形成细胞上，导致I期试验期间致命的皮肤毒性（2）。它值得注意的是，到目前为止，在10个ADC中，只有4种在靶向三种抗原的实体瘤中批准，该抗原，建立了良好的HER2（Trastuzumab Emtansine和Trastuzumab deruxtecan）和最近的Trop2和最近的Trop2（Sacituzumab Govitecan）和nectin4（sacituzumab govitecan）和nectine4（Enectine4）