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结直肠癌 (CRC) 是全球男性和女性中最常见的恶性肿瘤之一 1 。在美国，CRC 是第三大常见恶性肿瘤，也是男女癌症相关死亡的第三大原因 1 。对于这种转移性疾病，一线和二线的标准治疗方法是全身治疗，包括一、二或三种化疗药物和其他靶向药物 2 。一线治疗后，反应率急剧下降，且疾病控制时间很短。二线以上，瑞戈非尼、曲氟尿苷/替吡嘧啶 (TAS 102) 单独治疗或与贝伐单抗联合治疗是目前的标准治疗方法 3,4 。这些疗法的中位总生存期不到 11 个月。总而言之，临床实践中的许多患者除了 TAS102 之外没有其他治疗选择，而且治疗本身的疗效有限。对于诊断为转移性 CRC 的患者，存在明显而紧迫的医疗需求。迫切需要可耐受、有效和更具体的治疗方案。滋养层细胞表面抗原 2 (TROP2) 通过与几种下游分子结合或相互作用，在增殖、侵袭、迁移和凋亡等多种细胞过程中发挥作用 5 。TROP2 已被确定为癌症治疗策略的潜在靶标结构。TROP2 在肿瘤细胞表面富集，但在正常组织中存在较少。这导致了利用 TROP2 通过抗体-药物偶联物 (ADC) 将细胞毒化合物递送至癌细胞的策略。Sacituzumab Govitecan (SG，Trodelvy®) 由 TROP2 定向抗体与 SN38（一种抑制拓扑异构酶 1 的细胞抑制化合物）作为有效载荷连接而成。因此，SG 将 SN38 递送到 TROP2 阳性细胞中。根据 III 期数据显示与标准治疗相比具有优越性 6 ，SG 被批准用于治疗转移性、先前接受过治疗的三阴性乳腺癌 (TNBC)。重要的是，批准与肿瘤细胞中 TROP2 的表达无关，可用于治疗 TNBC。基于 TROPHY-U-01 的 II 期数据，SG 还在美国获批用于治疗尿路上皮癌 (UC)。针对不同肿瘤实体的几项适应症特定临床试验正在进行中。总而言之，TROP2 是治疗对先前全身治疗有抵抗力的 CRC 的有希望的候选靶点。在 IMMU-132-01 篮子试验中获得的 I/II 期数据显示，该药物在 mCRC 患者中具有可耐受的安全性 7 。然而，在接受过大量治疗的 CRC 患者中，疾病控制是可以改善的，因为只有 3.2% 的 CRC 患者经历了客观反应（定义为至少部分反应）。有趣的是，试验中 CRC 队列的 PFS 和总生存期 (OS) 最长，分别为 3.9 个月和 14.2 个月。这些观察结果表明，该药物具有隐藏的潜力，可以通过准确的患者选择来利用。考虑到作用机制并基于我们自己的研究，我们假设停用伊立替康的间隔期可能会显著提高 mCRC 对 SG 的反应性。在 TROPHIT1 研究中，我们旨在评估 SG 在 mCRC 二线治疗中的临床活性。TROPHIT 1 是一项随机、开放标签、多中心 II/III 期试验，比较 Sacituzumab Govitecan 与转移性难治性结直肠癌患者标准治疗的效果。该研究设计为两期试验：试验的第 I 部分将采用单组设计研究 Sacituzumab 对二十 (20) 名 mCRC 患者的疗效。如果第 I 部分显示出有意义的临床疗效（定义为总体反应 (ORR) 率≥ 10%），研究将继续进行第 II 部分。在试验的第 II 部分，TROPHIT1 旨在将 60 名患者以 1:1 的比例随机分配到 SG（实验组）或医生选择的治疗组（标准组）。主要入选标准包括转移性 CRC、之前接受过根据指南的两线治疗、体能状态良好以及至少六个月的伊立替康停药间隔。试验的主要终点是无进展生存期。
20240117 测试计划_TROPHIT1_V1.0_AIO
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