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b i o s c i e e n c s wrn的小分子抑制剂有选择地杀死MSI-H癌细胞和近代WRN遗传缺陷
Werner综合征蛋白（WRN）是一种参与基因组完整性维持的RECQ家庭解旋酶。WRN中的种系突变会导致过早衰老和癌症易感性。对系统的RNAi和CRISPR筛选数据的分析先前表明，WRN对于具有较高的微卫星不稳定性（MSI-H）的癌细胞系生存至关重要。我们已经开发了有效的和选择性的小分子抑制剂（WRNI），并表明与微磷灰石稳定（MSS）癌细胞系相比，在MSI-H癌细胞系中，对WRN的药理抑制作用会导致致死性和诱导DNA损伤标志物。筛选WRNI在棱镜形式的大量合并的，条形码的细胞系中揭示了MSI-H细胞系中的选择性灵敏度，并表明WRN的药理学抑制与该面板中WRN的遗传消融高度相关，确认了WRN的选择性。体内评估表明稳健和MSI选择性肿瘤回归。这些数据为WRN/MSI-H合成致死关系和支持WRN抑制作用提供了药理概念概念，作为一种用于治疗MSI-H癌症的新型治疗方法。
微卫星不稳定癌细胞中细胞命运的全面映射支持WRN和ATR
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证未通过同行评审获得证明）是作者/资助者，他已授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。它是此预印本的版权持有人（该版本发布于2023年7月30日。; https：//doi.org/10.1101/2023.07.28.550976 doi：biorxiv Preprint
NTX-452 的临床前表征，一种强效、选择性……
微卫星不稳定性 (MSI-H) 是错配修复缺陷 (dMMR) 的表型结果，发生在各种肿瘤类型中，包括高达 15% 的结直肠癌、10% 的胃癌和 30% 的子宫内膜癌。尽管随着免疫检查点抑制剂的使用，MSI-H 的治疗前景正在改善，但对于几种使用当前标准治疗疗法无法产生反应或最终复发的 MSI-H 肿瘤类型，仍然存在大量未满足的医疗需求。沃纳综合征解旋酶 (WRN) 已被证实是 MSI-H 肿瘤的一个有前途的合成致死药物靶点，因此 WRN 抑制剂可能为 MSI-H 肿瘤患者提供一种新的治疗选择。
关键的遗传决定因素驱动食道鳞状细胞癌的起始和免疫逃避
Wnt3a，R-Spondin1和Noggin（WRN）调节培养基。15在简短的L-WRN（ATCC CRL-3276）细胞中，在10 cm板上培养了带有培养基（Dulbecco修改的Eagle的培养基[DMEM，Fisher]，0.5 mg/ml G418（Thermofisher），0.5 mg/ml hygromycin b（Hygrofomycin B（Hygroforisher），1％的（生命），（life offermin），/strimies contrymin和1％（life ottercin），（thermofisher）的0.5 mg/mL G418（Thermofisher），/STRECTCILIN（LIFERCTIN），症状（Themerofisher），/症胎牛血清）。在10％的L-WRL细胞（ATCC，CRL-3276）中已在10 cm板中播种在培养基中（没有G418和Hygromycin B），将细胞孵育3-4天。当细胞为80％-90％汇合时，将培养基替换为10 mL新鲜培养基，并将细胞孵育24小时。收集培养基，以1000×g离心4分钟，通过0.22-PM无菌过滤器，并存储在-80°C下。将另外10毫升的新鲜培养基添加到板上并在24小时后收集，以使用相同的步骤使第二批条件培养基。在使用前将第一，第二和第三批条件介质混合在一起，以制备100％WRN条件介质。
模块E-转化癌生物学2025小分子抗癌治疗学协调员Karsten Meissner博士，PMP®
Novartis, Biomedical Research Translational Clinical Oncology Campus Novartis, 4002 Basel Date Wednesday, February 5, 2025 Course Venue UZH, Irchel Campus, Y13-M-12 General Outline 09.00 – 12.00 - Opening/Intro Small molecule anticancer therapeutics - Challenges and perspectives in targeting KRASG12C in KRAS-mutated tumors - Tackling Microsatellite通过抑制WRN解旋酶 - 针对Yap -tead驱动的癌症依赖性12:00 - 13:00午餐休息13.00 - 16.00-患者安全 - 我们需要知道的 - 早期临床试验和创新临床临床试验设计的概述 - 从学术界到行业学习量
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RG6330 divarasib 单药治疗 + 联合治疗 实体瘤 RG6344 BRAF 抑制剂 (3) 实体瘤 RG6411 - 实体瘤 RG6440 抗潜伏 TGF- β1 (SOF10) 实体瘤 RG6457 WRN 共价抑制剂 实体瘤 RG6468 - 实体瘤 RG6524 DLL3 三特异性实体瘤 RG6537 AR 降解剂 mCRPC RG6538 1 P-BCMA-ALLO1 血红素肿瘤 RG6540 1 P-CD19 x CD20 - ALLO1 血红素肿瘤 RG6596 2 HER2 TKI HER2+ BC RG6614 USP1 抑制剂 实体瘤 RG6648 5 cMET ADC 实体瘤 RG7827 FAP-4-1BBL 联合治疗 实体瘤 RG7828 Lunsumio 单药治疗 +组合血红素肿瘤RGXXXX**CDK4/2i (RGT-419B) (HR+)乳腺癌
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参考数据集的观点。a-b）WRN抑制剂剂量反应曲线横跨900个Prism细胞系（https://github.com/niu-lab/ msisensor2），以及区域范围内curve（auc）和基因组 - 含量 - 含基因组shrna或crispr（xpr）依赖性（xpr）依赖性的相关性，依赖于强度，是强化的良好。c）每个化合物注销的目标对之间的棱镜AUC和shRNA或XPR依赖性之间的相关性（| r |）。XPR依赖性细胞系的比例（概率> 0.5;颜色）反映了部分抑制（SHRNA）可以更好地恢复目标上的关系的实例。d）这些化合物靶向对的最佳全基因组相关等级的分布。e）由254个Prism AUC auc pro填充的成对Pearson相关性产生的UMAP在约900个细胞系中，通过注释化合物颜色，表明生物学信号的总体连贯性。
NWS合作伙伴策略
NWS价值伙伴关系，可以帮助我们开会，推进和实现我们的使命。最近NWS致力于划定和定义我们的“核心合作伙伴”服务提供服务，但该战略中的合作伙伴一词是指更广泛的个人，企业，基于利益的组织，学术界，学术界，政府和其他在实现共同目标方面具有共同利益的人。合作是一项涉及各方对特定结果的相互贡献的活动。合作包括我们的核心合作伙伴（即紧急和水资源管理社区，各级政府合作伙伴以及我们与之合作的媒体，以确保公共安全，同时减轻房地产损失。它还包括在更广泛的天气，水和气候企业中与我们的合作伙伴合作（例如学术界和全球天气服务提供者以及当地社区组织，其中许多组织已坚定地致力于一个天气就绪的国家的战略结果，因为WRN大使在面对即将到来的极端天气，水和气候事件的情况下致力于提高准备和韧性。
泛素化级联调节癌症中的综合应激反应和生存
在某些情况下，突变致癌基因的小分子抑制剂的鉴定导致了显著的肿瘤反应。尽管取得了这些成功，但许多癌症并不含有可用药的致癌基因突变，单一药物疗法很少导致肿瘤完全消退。为了系统地鉴定出其表达对于癌细胞系亚群的增殖和/或存活必不可少的基因，我们和其他人开发了基因组规模的方法，在数百种癌细胞系中进行功能丧失[RNA干扰（RNAi）和CRISPR-Cas9]筛选，以鉴定出特定环境下的必需基因（1-7）。这些努力已鉴定出WRN是微卫星不稳定癌症中的合成致死靶点，PRMT5是MTAP缺失肿瘤中的必需基因，以及透明细胞卵巢癌中的选择性EGLN1依赖性（8-12）。这些研究大多侧重于鉴定特定环境下细胞适应性所需的单个基因。然而，其他研究已经利用这些癌细胞系的基因依赖性模式来揭示基因