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微卫星不稳定癌细胞中细胞命运的全面映射支持WRN和ATR
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证未通过同行评审获得证明）是作者/资助者，他已授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。它是此预印本的版权持有人（该版本发布于2023年7月30日。; https：//doi.org/10.1101/2023.07.28.550976 doi：biorxiv Preprint
b i o s c i e e n c s wrn的小分子抑制剂有选择地杀死MSI-H癌细胞和近代WRN遗传缺陷
Werner综合征蛋白（WRN）是一种参与基因组完整性维持的RECQ家庭解旋酶。WRN中的种系突变会导致过早衰老和癌症易感性。对系统的RNAi和CRISPR筛选数据的分析先前表明，WRN对于具有较高的微卫星不稳定性（MSI-H）的癌细胞系生存至关重要。我们已经开发了有效的和选择性的小分子抑制剂（WRNI），并表明与微磷灰石稳定（MSS）癌细胞系相比，在MSI-H癌细胞系中，对WRN的药理抑制作用会导致致死性和诱导DNA损伤标志物。筛选WRNI在棱镜形式的大量合并的，条形码的细胞系中揭示了MSI-H细胞系中的选择性灵敏度，并表明WRN的药理学抑制与该面板中WRN的遗传消融高度相关，确认了WRN的选择性。体内评估表明稳健和MSI选择性肿瘤回归。这些数据为WRN/MSI-H合成致死关系和支持WRN抑制作用提供了药理概念概念，作为一种用于治疗MSI-H癌症的新型治疗方法。