XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemXPO1
核转运蛋白 XPO1 抑制剂可增强 KRAS G12C 抑制剂在 KRAS G12C 突变癌症临床前模型中的抗癌功效
Asfar Sohail Azmi 肿瘤学系 韦恩州立大学医学院 4100 John R，底特律 MI 48201 电子邮件：azmia@karmanos.org Husain Yar Khan 肿瘤学系 韦恩州立大学医学院 4100 John R，底特律 MI 48201 电子邮件：khanh@karmanos.org 利益冲突声明：ASA 获得了 Karyopharm、EISAI、Jannsen 和 Rhizen 的资助。ASA 获得了 Karyopharm Therapeutics Inc. 的演讲费。ASA 是 GLG 和 Guidepoint 的理事会成员。HM 获得了 AztraZeneca 的报酬，并在 Zentalis 担任顾问。DU 是 Daiichi Sankyo 和 AstraZeneca 的顾问委员会成员。字数：3894 图表总数：6
增强的TP53重新激活破坏了MYC转录程序，并克服了急性髓样白血病中的Venetoclax耐药性
肿瘤抑制剂TP53经常在癌症中以突变的方式灭活，并通过抑制其阴性调节剂来重新激活。我们在这里cotarget MDM2和核出口XPO1至p53的最大转录活性。MDM2/XPO1抑制积累了核p53，并引起其转录靶标25至60倍。TP53调节MYC，MDM2/XPO1抑制作用破坏了C- MYC调节的转录组，从而导致急性髓样白血病（AML）的凋亡的协同诱导。出乎意料的是，耐Venetoclax的AML表达高水平的C-MYC，并且容易受到MDM2/ XPO1抑制体内的抑制作用。然而，MDM2/XPO1抑制后持续存在的AML细胞表现出静止和应激反应 - 相关表型。venetoclax克服了这种抗性，如单细胞质量旋转术所示。MDM2，XPO1和BCl2的三重抑制作用非常有效，对抗Venetoclax的AML体内。我们的结果提出了一种新型的，高度可翻译的治疗方法，利用p53重新激活以过度反应，反应适应压力的静脉抗体耐药性。
salvianolic对YTHDF1的抑制克服了麸质
腹腔疾病（CD）是一种慢性炎症性和自身免疫性疾病，主要影响小肠，该肠发生在遗传上易感性的插入麸质摄入后。到目前为止，唯一有效的治疗方法是终身，严格的无麸质饮食。然而，遵循饮食依从性的困难会导致并发症，这突出了对辅助疗法的未满足需求。最近在肠道中，我们描述了一种新型的M 6 A-XPO1-NFκB途径，该途径在CD患者中作用。具体而言，YTHDF1 M 6发现读取器可以选择XPO1 mRNA的5'UTR并诱导其翻译，从而增加了XPO1介导的在体外和体内XPO1介导的炎症。1这些发现为已用于治疗其他疾病的机械蛋白的新治疗方法打开了新的治疗方法。2
社论
改善未结合的A -Globin和非A -Globin链之间的平衡或纠正无效的红细胞。修饰的TFG-β家族受体拮抗剂，如Sotatercemp（ACE-011）和Luspatercept（ACE-536）阻止配体与ACTR-II受体结合，并随后激活SMAD4信号通路，4改善Ery-Throid Throid Cell和红细胞的产生。通过CRISPR Therapeatics成功的基因疗法实现了未结合A -Globin与非A -Globin链的异常比例，并得到了波士顿顶点药物的支持。称为CTX001的体细胞疗法使用了编辑的患者自己的造血干细胞（HSC）来刺激胎儿血红蛋白的产生。5通过XPO1抑制HSP70的细胞内局部局部局部局部可能会合并这两个治疗目标。几条证据表明，红细胞使用分子伴侣在红细胞发育过程中对不稳定的过量A -Glo- bin链分割，6-8，因此，靶向这种伴侣的靶向时，当过量的globobin tetramer会累积时，靶向这种伴侣可能在β -tha -thaplamasemia中有用。许多组指出，分子伴侣HSP70在红细胞9-11中积聚至高水平，对于简化胚芽成熟很重要。11正常的人红细胞成熟需要在成熟后期的caspase-3瞬时激活，以防止过度的红细胞生产。激活的胱天蛋白酶可以切割GATA-1，从而导致成熟停滞和/或凋亡。12 Ribeil等。 14 GATA-1不再受到保护，导致末期成熟停滞和凋亡。12 Ribeil等。14 GATA-1不再受到保护，导致末期成熟停滞和凋亡。表明EPO会导致HSP70转移到核中，结合GATA-1并保护其免受caspase-3裂解。相反，在EPO剥夺期间，HSP70被排除在细胞核中，而GATA-1被cas-pase-3裂解，导致凋亡死亡。13因此，HSP70的细胞内位置的改变似乎在红细胞生存力中起关键作用（图1）。在β-丘脑贫血中观察到的无效性红细胞生成的特征是在多染色体阶段加速了红细胞分化，成熟停滞和凋亡。在人β-thal虫蛋白粒细胞的成熟过程中，HSP70直接通过过量的游离A-格珠蛋白链直接在细胞质中螯合（图1）。核定靶向的HSP70突变体或caspase-3-无分解的GATA-1突变体恢复了β-thal核阿无血成红细胞的终末成熟。14在Haematologica，Guillem等。3跟进这种机制，以表明导出蛋白1（XPO1）调节在正常条件下HSP70在红细胞中的HSP70的核质质位置。Guillem等。证实，用XPO1抑制剂KPT-251治疗红细胞增加了HSP70的核水平，从caspase-3裂解中救出了GATA1，并改善了末端红细胞原理（图1）。尽管使用核出口的选择性抑制剂（SINE）用于治疗淋巴瘤和多骨髓瘤
多发性骨髓瘤的靶向治疗
摘要：尽管多发性骨髓瘤的治疗方法不断改进，蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物也得到了广泛应用，但其治疗难度依然很大。尽管患者的治疗效果有所改善，但该病仍难免复发，而且在大多数情况下，仍无法治愈。在过去十年中，针对恶性浆细胞增殖和存活所必需的细胞蛋白的新药数量激增。在这篇综述中，我们重点关注新的可用药靶点，这些靶点可开发针对表面抗原（CD38、CD47、CD138、BCMA、SLAMF7、GPRC5D、FcRH5）、表观遗传调节剂抑制剂（如组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)）以及针对抗凋亡 (BCL-2)、核糖体 (eEF1A2) 和核输出 (XPO1) 蛋白的药物的单克隆抗体和细胞疗法。
从头个性化疾病模块揭示基因的合成渗透性并为个性化治疗方案提供信息
目前，尽管对个体疾病病因和治疗方法的理解十分有限，但需求仍然很大。为了填补这一空白，我们提出了一种新颖的计算流程，收集有效的疾病基因协作途径，以设想个性化的疾病病因和治疗方法。我们的算法从头构建了个性化的疾病模块，这使我们能够阐明突变基因在特定患者中的重要性，并了解这些基因在患者之间的合成渗透性。我们发现，臭名昭著的癌症驱动因素 TP53 和 PIK3CA 的重要性在乳腺癌中波动很大，在具有不同突变数量的肿瘤中达到峰值，而罕见突变的基因（如 XPO1 和 PLEKHA1）在特定个体中具有很高的疾病模块重要性。此外，个性化模块破坏使我们能够设计出因患者而异的定制单一和组合靶向疗法，这表明需要精准治疗流程。作为对从头个体化疾病模块的首次分析，我们通过对个体患病基因的活动提供新颖的深刻见解，展示了个体化疾病模块对精准医疗的强大作用。
认可参数列表 Oncoscreen Jena v5.xlsx
Oncomine Comprehensive Assay v3 DNA 组：AKT1、AKT2、AKT3、ALK、AR、ARAF、ARID1A、ATM、ATR、ATRX、AXL、BAP1、BRAF、BRCA1、BRCA2、BTK、CBL、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1、CDK12、CDK2、CDK4、CDK6、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2B、CHEK1、CHEK2、CREBBP、CSF1R、CTNNB1、DDR2、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERBB4、ERCC2、ESR1、EZH2、FANCA、FANCD2、FANCI、FBXW7、FGF19、FGF3、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT3、 FOXL2、GATA2、GNA11、GNAQ、GNAS、H3-3A、HIST1H1E、HNF1A、HRAS、IDH1、IDH2、IGF1R、JAK1、JAK2、JAK3、KDR、KIT、KNSTRN、KRAS、MAGOH、MAP2K1、MAP2K2、MAP2K4、MAPK1、MAX、MDM2、 MDM4、MED12、MET、MLH1、MRE11A、MSH2、MSH6、MTOR、MYC、MYCL、MYCN、MYD88、NBN、NF1、NF2、NFE2L2、NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NRAS、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PALB2、PDGFRA、PDGFRB、PIK3CA、 PIK3CB, PIK3R1、PMS2、POLE、PPARG、PPP2R1A、PTCH1、PTEN、PTPN11、RAC1、RAD50、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAF1、RB1、RET、RHEB、RHOA、RICTOR、RNF43、ROS1、SETD2、SF3B1、SLX4、SMAD4、SMARCA4、SMARCB1、SMO、SPOP、SRC、STAT3、STK11、TERT、TOP1、TP53、TSC1、TSC2、U2AF1、XPO1