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引用 Glinkina, KA、Teunisse、AFAS、Gelmi、MC、Vries、J. de、Jager、MJ 和 Jochemsen、AG (2023)。 Mcl-1 和 YAP1/TAZ 联合抑制
葡萄膜黑色素瘤是成人最常见的眼内肿瘤，约占所有黑色素瘤病例的 5%。多达 50% 的葡萄膜黑色素瘤患者会发生转移，并且对大多数常用的抗肿瘤治疗具有耐药性。几乎所有的葡萄膜黑色素瘤都含有 GNAQ 或 GNA11 的激活突变，分别编码 G α q 和 G α 11。这些蛋白质的持续活性会导致多个下游信号通路的失调，包括 PKC、MAPK 和 YAP1/TAZ。虽然 YAP1 信号传导对葡萄膜黑色素瘤增殖的重要性最近已被证实，但对 YAP1 转录辅激活因子 TAZ 的旁系同源物知之甚少；然而，与 YAP1 类似，TAZ 有望成为葡萄膜黑色素瘤的治疗靶点。我们进行了小规模的药物筛选，以发现一种与 YAP1/TAZ 抑制相结合可协同抑制葡萄膜黑色素瘤增殖/存活的化合物。我们发现 YAP1/TAZ 的基因耗竭与 Mcl-1 的结合
剪切和静液压应力调节胎儿心脏瓣膜通过YAP介导的机械转导
抽象在临床上严重的先天性心脏瓣膜缺陷是由于不当生长和对传单中的心内膜垫子的重塑而产生的。遗传突变已经进行了广泛的研究，但解释了不到20％的病例。通过跳动心脏产生的机械力驱动瓣膜开发，但是这些力如何共同确定阀生长和重塑，仍然是全面了解的。在这里，我们将这些力对阀尺寸和形状的影响解散，并研究YAP途径在确定大小和形状中的作用。低振荡性剪切应力促进瓣膜内皮细胞（VEC）的YAP核易位，而高单向剪切应力限制了细胞质中的YAP。瓣膜间质细胞（VIC）中的静水压缩应力激活的YAP，而拉伸应力停用的YAP。yap激活促进了VIC增殖并增加了瓣膜大小。虽然YAP抑制增强了VEC和受影响瓣膜形状的细胞细胞粘附的表达。最后，在雏鸡胚胎心脏中进行左心房连接，以操纵体内剪切和静水压力。左心室中的受限流动引起的球状和不塑性的左室（AV）阀具有抑制YAP表达。相比之下，持续YAP表达的右AV阀正常增长和细长。这项研究建立了一个简单而优雅的机械生物学系统，通过该系统的转导局部应力调节瓣膜的生长和重塑。该系统将传单带入室发育的适当尺寸和形状，而无需使用遗传规定的时序机制。
IK-595，一种MEK/RAF复合物抑制剂，避免了CRAF介导的...ik-930，一种用于治疗YAP/TAZ-TEAD依赖性癌症的Tead Paralog选择性抑制剂
使用Bodipy-Paltimate荧光极化（FP）竞争测定法（A）或纳米伯氏（b）的Bodipy-Palmitate荧光极化（FP）荧光极化（FP）荧光极化（FP）结合（b）。 （c）使用点击化学分析方法，IK-930或PanteadIn抑制剂将烷基 - 五氧化氢-COA结合阻断重组TEAD1-4 YAP1结合域。 （d）表，总结了生化和细胞分析中IK-930或panteadihibitor的相对效力。 （e）TEAD1和TEAD4棕榈酰化口袋的结构表示突出了IK-930的TEAD1选择性结合的基本原理。使用Bodipy-Paltimate荧光极化（FP）竞争测定法（A）或纳米伯氏（b）的Bodipy-Palmitate荧光极化（FP）荧光极化（FP）荧光极化（FP）结合（b）。（c）使用点击化学分析方法，IK-930或PanteadIn抑制剂将烷基 - 五氧化氢-COA结合阻断重组TEAD1-4 YAP1结合域。（d）表，总结了生化和细胞分析中IK-930或panteadihibitor的相对效力。（e）TEAD1和TEAD4棕榈酰化口袋的结构表示突出了IK-930的TEAD1选择性结合的基本原理。
LCK抑制作用下调YAP活性，并且在患者衍生的胆管癌模型中具有治疗性
背景和目标：促进胆管癌（CCA）的新颖有效的医学疗法有未满足的需求。河马途径效应子，与YES相关的蛋白（YAP）在CCA中具有致癌性，但从历史上看很难靶向thera。最近，我们描述了LCK原始癌基因，SRC家族酪氨酸激酶（LCK）在通过酪氨酸磷酸化激活YAP中的新作用。这导致了以下假设：LCK通过调节YAP活性是CCA中可行的治疗靶标。方法：一种新型的酪氨酸激酶抑制剂，具有LCK相对选择性，NTRC 0652-0，在体外和CCA细胞中是药效的促进性领导的。对八个CCA患者衍生的类器官进行了表征，并测试了对NTRC 0652-0的敏感性。使用了两种带有FILBLAST生长因子受体2（FGFR2）的患者衍生的异种移植模型 - 用于体内药代动力学，毒性和效率的体内评估。结果：NTRC 0652-0在体外和CCA细胞中表现出对LCK抑制作用的选择性。NTRC 0652-0抑制 LCK导致YAP的酪氨酸磷酸化，核定位和共转录活性降低，并导致CCA细胞系中的凋亡细胞死亡。 测试的患者衍生的类器官的子集表现出对NTRC 0652-0的敏感性。 CCA具有FGFR2融合的CCA被鉴定为潜在的易感且临床上相关的遗传亚群。 结论：一种新型的LCK抑制剂NTRC 0652-0，抑制YAP信号传导，并在CCA细胞系中证明了临床前的效能，以及患者衍生的类器官和异种移植模型。LCK导致YAP的酪氨酸磷酸化，核定位和共转录活性降低，并导致CCA细胞系中的凋亡细胞死亡。测试的患者衍生的类器官的子集表现出对NTRC 0652-0的敏感性。CCA具有FGFR2融合的CCA被鉴定为潜在的易感且临床上相关的遗传亚群。 结论：一种新型的LCK抑制剂NTRC 0652-0，抑制YAP信号传导，并在CCA细胞系中证明了临床前的效能，以及患者衍生的类器官和异种移植模型。CCA具有FGFR2融合的CCA被鉴定为潜在的易感且临床上相关的遗传亚群。结论：一种新型的LCK抑制剂NTRC 0652-0，抑制YAP信号传导，并在CCA细胞系中证明了临床前的效能，以及患者衍生的类器官和异种移植模型。在FGFR2融合阳性CCA的患者衍生异种移植模型中，NTRC 0652-0的每日口服治疗导致血浆稳定的血浆和肿瘤药物水平，可接受的毒性，降低YAP酪氨酸磷酸化，并显着降低肿瘤的生长。
2022; 18(11): 4497-4512。doi: 10.7150/ijbs.73428 研究论文 烟雾诱导的 SAV1 基因启动子高甲基化破坏 YAP 负反馈和 P
YAP (基因符号YAP1) 作为一种潜在的致癌蛋白，与多种肿瘤的恶性程度呈正相关。然而，在多种正常组织细胞中单独过表达YAP并不能诱导肿瘤形成，其潜在机制尚不清楚。本文表明，YAP激活直接诱导其负调节因子SAV1的转录构成负反馈回路，该回路在维持肺上皮细胞稳态中起着至关重要的作用，在非小细胞肺癌（NSCLC）中失调。值得注意的是，吸烟促进SAV1启动子区域的高甲基化，通过失活Hippo通路破坏YAP负反馈。此外，外源性过表达SAV1可以充当运输蛋白，激活Hippo信号并同时抑制WNT通路以减少癌细胞生长。此外，利用肺癌类器官，我们发现慢病毒介导的 SAV1 基因转移联合甲基化抑制剂和 YAP-TEAD 抑制剂是肺癌患者（尤其是吸烟人群）的潜在可行临床用药方案。因此，这种 SAV1 介导的反馈回路提供了一种有效的机制来建立 YAP 调控的稳健性和稳态，并可作为吸烟 NSCLC 人群基因治疗的潜在靶点。
YES缔合蛋白（YAP）在癌症进展和抗癌治疗抗性
河马途径是一种高度保守的激酶级联反应，可调节细胞增殖，凋亡，器官大小和组织稳态。据报道，该途径的失调在各种人类癌的发展中起着重要作用。是 - 缔合蛋白（YAP），河马途径的核心效应子，被认为是癌症治疗和患者预后的标志。此外，研究表明，YAP参与促进抗癌耐药性。本综述总结了当前有关YAP在癌症进展，抗癌耐药性以及靶向YAP靶向药物发展的知识。对癌症进展中YAP功能的分子，细胞和环境因素之间的复杂相互作用的透彻理解可以为抗癌耐药性的潜在机制提供新的见解。这可能会通过新颖的综合疗法改善预后。
2021; 17(2): 417-429。doi: 10.7150/ijbs.54194 研究论文 SOX13/TRIM11/YAP 轴促进 anapla 的增殖、迁移和化学耐药性
间变性甲状腺癌 (ATC) 是最具侵袭性和恶性程度的实体肿瘤之一。泛素蛋白酶体系统存在于所有真核细胞中，对细胞稳态至关重要。但其在 ATC 中的潜在作用仍不清楚。TRIM11 是一种 E3 泛素连接酶，据报道在多种人类癌症中充当致癌基因。本研究旨在揭示 TRIM11 在 ATC 中的致癌功能。使用 Western blot 测量 TRIM11 和 YAP 的蛋白表达，而使用实时 PCR 测量 YAP 靶基因。CCK8 测定用于检测细胞活力；划痕愈合试验和 transwell 测定用于测量 ATC 的迁移能力。异种移植瘤模型用于体内研究。免疫沉淀试验用于检测 YAP 和 TRIM11 之间的相互作用域。并用基于泛素的免疫沉淀实验检测YAP发生的具体泛素化方式。TRIM11的缺失显著降低了ATC细胞的增殖和迁移能力，增加了细胞对化疗的敏感性，而YAP的过表达可以进一步挽救这种效应。TRIM11的缺失降低了ATC中YAP蛋白水平和YAP/TEAD靶基因，如CTGF、ANKRD1和CYR61。这表明TRIM11是Hippo信号通路的调控因子。免疫沉淀实验表明TRIM11的RING结构域对于与YAP的WW结构域的相互作用至关重要。进一步的机制分析表明TRIM11促进YAP的单泛素化，从而延长其蛋白半衰期。此外，TRIM11启动子分析表明SOX13通过与TRIM11启动子结合来激活TRIM11的转录。综上所述，本研究揭示了TRIM11在ATC中的致癌功能，TRIM11是Hippo通路的翻译后调控因子，靶向TRIM11可能是治疗ATC的一种潜在方法。
原创 香叶基香叶基化通过YAP信号通路促进胃癌细胞增殖、迁移和侵袭
摘要：香叶基香叶基化（GGylation）是信号蛋白的一个脂质修饰过程，目前关于GGylation信号对胃癌细胞增殖和迁移的影响知之甚少。本研究发现，甲羟戊酸通路抑制剂阿托伐他汀和香叶基香叶基转移酶I抑制剂GGTI-298抑制GGylation可抑制胃癌AGS细胞的增殖和迁移。在寻找信号通路作用的过程中，我们观察到转录激活因子、hippo通路下游效应子YAP被GGylation抑制，通过检测其已知靶基因CYR61和CTGF的mRNA水平及其向细胞核的转位来评估。 shRNA敲低YAP对胃癌AGS细胞增殖和迁移的影响与抑制GGylation类似，提示GGylation信号通过激活YAP促进胃癌细胞增殖和迁移，本研究为胃癌治疗提供了一种潜在的新靶向途径。
理学士（航空科学）- BANASTHALI VIDYAPITH
成为一名飞行员不仅仅是训练和培养飞行技能。除了获得飞行执照所需的技术能力外，他们还必须培养领导能力、纪律、批判性思维能力和正确态度之间的平衡。在飞行方面，小错误可能会造成大影响，天空中几乎没有犯错的余地。在飞行的所有阶段，无论是遵循飞行前检查清单还是计算航线修正，飞行员都需要高度关注细节和精确度，以促进更好的飞行安全。一般来说，一个好的飞行员需要具备一些特质，比如情境意识、自信、谦逊、清晰的沟通技巧、在压力下保持冷静的能力、学习的欲望。课程分别确定了这些领域的基本能力。课程还包含安全、人为因素、沟通技巧、事故/事件调查案例研究和航空特定领域的项目工作等内容。航空计划的主要目标是：[PEO1]：为该国的航空公司提供专业、完善的