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南亚印度人中具有临床操作价值的肥厚性心肌病基因
南亚印度人中临床可操作的肥厚性心肌病基因 Vinay J Rao a,b ，理学硕士，Thiagarajan Sairam a ，哲学博士，Andiappan Rathinavel c ，MCh，，Kurukkanparampil Sreedharan Mohanan d ，医学博士，Hisham Ahamed e ，医学博士，Jayaprakash Shenthar f ，医学博士，Perundurai S Dhandapany a,* ，哲学博士。a 心血管发育和疾病机制，干细胞科学和再生医学研究所（DBT-inStem），班加罗尔，印度。b 跨学科健康科学与技术大学，Yelahanka，班加罗尔，印度。c 心血管胸外科系，马杜赖医学院和政府 Rajaji 医院，马杜赖，印度。d 心脏病学系，政府医学院，科泽科德，印度。 e 肥厚性心肌病中心，Amrita 医学科学院，Amrita Viswa Vidyapeetham（Amrita 大学），印度科钦。f 心脏病学系，Sri Jayadeva 心血管科学与研究研究所，印度班加罗尔。* 联系人：Perundurai S Dhandapany；dhan@instem.res.in 摘要背景：原发性肥厚性心肌病 (HCM) 主要是遗传性疾病，在没有其他心脏和全身代谢疾病的情况下导致左心室肥大。目前，关于南亚印度人 (SAI) 中原发性 HCM 临床可操作基因变异的流行率的数据有限，这对于尽量减少对祖先特异性变异的解释差异是必要的。目的：ClinGen 遗传性心血管疾病 (HCVD) 基因管理专家小组根据临床相关性将 HCM 致病基因分为五类：明确、强、中等、有限和有争议。然而，缺乏对 SAI 中这种分类的全面研究。方法：对 335 名原发性 SAI-HCM 患者进行全外显子组测序，包括所有已知的心血管基因和临床可操作的基因类别，以确定它们的等位基因频率。结果：SAI-HCM 外显子组在 335 例中的 119 例 (35.52%) 中揭示了 26 个临床可操作基因中总共 194 个 P/LP 和 VUS。与其他全球 HCM 队列相比，SAI-HCM 队列在 12 个明确类别基因中表现出的变异明显较少（17.33% vs. 41.21%，P = 0.0003）。对于 5 个强/中等基因，SAI-HCM 队列与其他全球 HCM 队列之间无显著差异（2.59% vs. 2.49%，P = 1）。在 21 个有限且有争议的基因中，MYH6 在 SAI-HCM 队列中的变异流行率明显高于其他全球 HCM 队列（5.07% vs. 1.67%，P = 0.0408）。
eIF4A1 是人类肝细胞癌的预后标志物和可操作靶点
摘要：肝细胞癌 (HCC) 是一种原发性肝脏肿瘤，死亡率高，全球发病率不断上升。虽然肿瘤切除或肝移植在疾病早期有效，但晚期 HCC 的治疗选择仍然有限，且益处是暂时的。因此，迫切需要新的治疗靶点和更有效的治疗方法来对抗这种致命的癌症。在这里，我们研究了真核起始因子 4A1 (eIF4A1) 在这种肿瘤类型中的致病和治疗作用。我们观察到与非肿瘤周围肝组织相比，HCC 病变中 eIF4A1 持续上调。此外，eIF4A1 水平与 HCC 患者的预后呈负相关。在 HCC 系中，暴露于各种 eIF4A 抑制剂会引发增殖显著下降和细胞凋亡增强，同时抑制几种致癌途径。值得注意的是，eIF4A1 抑制剂在纳摩尔浓度下即可达到抗生长效果，同时使用泛 mTOR 抑制剂 Rapalink-1 可进一步增强抗生长效果。总之，我们的研究结果强调了 eIF4A1 在 HCC 中的致病相关性，并建议进一步评估基于 eIF4A 和 mTOR 抑制剂的药物组合在治疗这种侵袭性肿瘤方面的潜在用途。
加速对非洲和全球气候变化的可行研究
上升团队将于2024年开始。我们鼓励团队成员的多样性，并欢迎从非洲和全球南部吸引的团队申请。团队的参与者和领导者应来自一系列研究，政策和实践机构和背景（他们不必来自开普敦大学）。团队由多达15名成员组成，他们在两年期间最多四次会议，
社论：生成可行的气候信息以支持气候适应和缓解
气候变化正在对全球自然，社会和经济体发挥广泛的影响，因此需要仔细考虑气候监测，预测和预测，作为对中等和长期适应计划的决策支持（Hewitt and Stone，2021年，2021年； IPCC，20233）。在这方面，针对用户量身定制的本地规模的信息的相关性对于解决潜在的多部门气候影响至关重要。认识到这一点，许多国家和组织都以国家气候场景和气候评估的形式建立了气候服务，例如荷兰的KNMI'23（Van der Wiel等人，2024年，2024年），UKCP18，英国在英国（Lowe等，2018），CH2018，CH2018在Switzerland（NCCH）（NCC），2018年； 2018年； NCA-5在美国（USGCRP，2023年）。此类服务旨在作为气候行动计划中决策支持的基石，并促进下游应用程序。尽管有共同的紧迫性，但价值链的程度和配置在从原始气候数据到传播可行的气候信息的传播中，随着服务从国家 /国家 /地区差异。这种分歧涵盖了总体目标（Skelton等，2017），科学方法论，特定的工作流量选择，用户需求的集成，制度和政治框架下的治理结构，传播和交流方式，资源，资源，可用的资源以及反馈如何重新整合生产过程。本研究主题的目的是刺激以这些细微差别方面为中心的国际交流。在气候预测和预测中出现在这一研究主题中的11篇文章共同显示了特定地区的经验，经验教训以及在蒸馏出可行的气候信息时的最佳实践。它们围绕着（1）从气候数据中提取可起作的信息的各个方面，（2）详细说明本地到区域的
在非小细胞肺癌
结果：我们的研究发现，具有同时发生作用改变的NSCLC患者的频率约为1.5％（46/3077）；在排除了EGFR非确定突变的患者之后，发病率为1.3％（40/3077）； 80％（37/46）携带EGFR突变和其他潜在可行的驱动因素，例如MET放大器（21.6％; 8/37）以及ERBB2的变化，包括突变（27％; 10/37）和放大（21.6％; 8/37; 8/37; 8/37; 8/37）;还鉴定了其他潜在可行的驱动因素的组合，包括ERBB2，KRAS，MET，ALK和RET的改变。此外，具有第一代EGFR EGFR EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）治疗的EGFR-突变NSCLC的患者中，从头MET / ERBB2放大器与较短的PFS相关（p <0.05）。TKI的效率在具有其他分子亚型的NSCLC患者中具有其他可能可行的驱动因素而变化。
有丝分裂检查点激酶BUB1是腺样囊性癌中MYB的直接且可起作的靶标
缩写ACC，腺样囊性癌；芯片，染色质免疫沉淀； CHIP-SEQ，染色质免疫沉淀测序； dab，二氨基苯甲胺； dox，多西环素； EV，空矢量； FDR，错误发现率； GFP，绿色荧光蛋白；去，基因本体论； GSEA，基因集富集分析； HEGF，人类表皮生长因子； Mac，基于模型的芯片序列分析； MBS，MYB绑定站点； NES，归一化富集评分； NSG，正常的唾液腺； p adj，p值调整； PDX，患者衍生的异种移植物； penstrep，青霉素 - 链霉素； RLU，相对光单元； RMA，强大的多阵列平均值； RNA-seq，RNA测序； RT-QPCR，实时定量PCR； siRNA，小干扰RNA； TMA，组织微阵列； TSS，转录开始站点；谁，世界卫生组织； XPDX，Xenostart患者衍生的异种移植物。
实体肿瘤样本中潜在可操作的体细胞致癌突变的鉴定及其临床影响
摘要背景：越来越多的抗癌治疗药物针对多种不同肿瘤类型表达的特定突变蛋白。这些疗法的成功使用取决于患者肿瘤内是否存在可产生临床疗效或耐药性的体细胞突变。方法：我们的研究旨在确定 47 种癌症相关基因中潜在可靶向的复发性体细胞热点突变的类型、频率、重叠和功能性蛋白质组学效应，这些基因位于多个疾病部位，可能成为使用现有药物或临床开发中药物的潜在治疗靶点。结果：使用 MassArray 技术，在分析的 1300 个患者肿瘤中，571 个（43.9%）至少有一个体细胞突变。在 30 个不同的基因中发现了突变。KRAS（16.5%）、PIK3CA（13.6%）和 BRAF（3.8%）是最常见的突变基因。前列腺（10.8%）的体细胞突变数量最少，而肉瘤中未发现任何突变。眼黑色素瘤 (90.6%)、子宫内膜癌 (72.4%) 和结直肠癌 (66.4%) 的突变数量最多。我们注意到肿瘤不同部位 (94%) 和匹配的原发性和转移性样本 (90%) 中的突变具有高度一致性。KRAS 和 BRAF 突变是互斥的。突变共现主要涉及 PIK3CA 和 PTPN11 ，以及 PTPN11 和 APC 。反相蛋白阵列 (RPPA) 分析表明，与野生型肿瘤相比，突变肿瘤中的 PI3K 和 MAPK 信号通路发生更大改变。结论：热点突变分析是一种敏感、高通量的方法，可用于识别与癌症分子疗法具有临床相关性的突变，并且可能有助于识别基因型驱动的临床试验的新机会。
TROPION-Lung05：Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) 治疗既往接受过治疗且存在可操作基因组改变 (AGA) 的 NSCLC
BICR，盲法独立中央审查；CBR，临床受益率；Dato-DXd，达托泊单抗；DCR，疾病控制率；DOR，缓解持续时间；ECOG PS，东部肿瘤协作组体能状态；NSCLC，非小细胞肺癌；ORR，客观缓解率；OS，总生存期；PFS，无进展生存期；PK，药代动力学；Q3W，每 3 周一次；TROP2；TTR，缓解时间。a 主要完成日期为所有患者在开始研究治疗后至少接受 9 个月的随访或退出研究时。
儿科精准肿瘤学概况：项目设计、可操作的变更和临床试验开发
摘要：在过去的几年中，已经为患有高风险、复发或难治性恶性肿瘤的儿科患者开发了各种精准医疗计划，通过全面的分子分析选择患者进行靶向治疗。在这篇综述中，我们描述了这些举措的特点，展示了分子驱动的精准医疗的可行性和潜力。在相当一部分患者中发现了可操作事件，尽管由于缺乏可操作改变的标准化定义和使用的不同分子分析策略，比较结果很复杂。第一个针对儿童癌症的生物标志物驱动试验已经启动，但到目前为止，精准医疗对临床结果的影响仅针对少数患者进行了报道，并显示出对一些患者的临床益处。未来的前景包括结合液体活检和免疫监测等新方法以及包括组合策略在内的创新协作试验设计，以及开发专门针对儿童恶性肿瘤异常的药物。
剪接靶向药物强调内含子保留是晚期前列腺癌的一个可操作弱点
摘要背景晚期前列腺癌 (PC) 的特点是对雄激素剥夺疗法和化疗不敏感，导致大多数患者的预后不良。因此，晚期 PC 迫切需要新的治疗策略。越来越多的证据表明剪接失调是晚期 PC 的标志。此外，药物抑制剪接过程正在成为治疗这种疾病的一个有希望的选择。方法通过使用代表性的雄激素不敏感 PC 细胞系 (22Rv1)，我们研究了三种剪接靶向药物：Pladienolide B、indisulam 和 THZ531 产生的细胞毒作用背后的全基因组转录组效应。进行了生物信息学分析以揭示对这些治疗的转录和剪接调控敏感性背后的基因结构特征。通过基因本体分析注释了这些治疗改变的生物途径，并通过细胞模型中的功能实验进行了验证。结果尽管 Pladienolide B、indisulam 和 THZ531 对晚期 PC 细胞具有相似的细胞毒作用，但它们会调节特定的转录和剪接特征。药物敏感性与受调控的外显子和内含子中不同的基因结构特征、表达水平和顺式作用序列元素有关。重要的是，我们确定了与 PC 相关的基因 (即 EZH2、MDM4)，其药物诱导的剪接改变会对细胞存活产生影响。此外，计算分析发现剪接靶向药物对内含子保留有广泛影响，并且在与前 mRNA 3' 端加工有关的基因 (即 CSTF3、PCF11) 中富集。与此相符的是，晚期 PC 细胞对裂解和多聚腺苷酸化复合物的特定抑制剂表现出高度敏感性，这增强了已经用于治疗这种癌症的化疗药物的效果。结论 我们的研究发现内含子保留是晚期前列腺癌的一个可操作弱点，可以利用它来改善这种目前无法治愈的疾病的治疗管理。关键词 晚期前列腺癌、剪接抑制剂、可变剪接、内含子保留、3'-末端 mRNA 加工、转录组学