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腺苷酸环化酶异构体作为潜在药物靶点
腺苷酸环化酶 (AC) 是重要的信号酶，可催化三磷酸腺苷 (ATP) 转化为第二信使环磷酸腺苷 (cAMP)。cAMP 具有多种细胞功能，可转化为生理结果。AC 种类繁多，有 10 种亚型，通过多种不同的机制进行调节 (Ostrom 等人，2022 年)。例如，G 蛋白偶联受体 (GPCR) 的激活（近三分之一的 FDA 批准药物都针对该受体）会直接通过 G 蛋白亚基以及第二信使信号通路调节 AC 的活性 (Ostrom 等人，2022 年；Santos 等人，2017 年)。因此，令人惊讶的是，尽管许多药物间接调节 AC 活性，但市场上却没有旨在直接调节 AC 亚型的药物。本研究主题的目的是突出和汇编最近针对 AC 亚型的治疗策略开发的努力。该研究主题有九篇不同的文章。所有四篇原始研究文章的共同主题是腺苷酸环化酶 1 (AC1)。其中两篇文章强调了 AC1 在疼痛和伤害感受中的作用。Giacoletti 等人表明，选择性 AC1 抑制剂 ST034307（Brust 等人，2017 年）在几种不同的小鼠疼痛模型中有效。Johnson 等人还使用 ST034307 和 AC1 敲低来表明，降低 AC1 活性的两种策略都会产生镇痛效果并减轻小鼠吗啡引起的痛觉过敏。这些文章还表明，抑制/敲低 AC1 不会导致镇痛耐受性或正常小鼠行为的严重破坏。Dwyer 等人的文章重点介绍了发现 AC1 抑制剂的新策略。作者报告了 AC1 抑制剂的新型小分子支架，并提供了调整 AC1/AC8 选择性和抑制效力的 SAR 信息。第四篇原创研究文章由 Bose 等人撰写，重点研究了 AC1 在窦房结中调节心率的作用。作者还使用了 ST034307，并表明 AC1 抑制降低了豚鼠组织制剂中苯肾上腺素的正性变时性作用。这些
多尺度分子模拟，研究脑中基于腺苷酸的信号传导
要执行其功能，细胞需要感知和处理代表其外部和间环境状态的各种信号。示例是代表营养可用性，细胞损伤水平的信号，对于多细胞生物来说至关重要，这对多种通信信号非常重要，这些信号用于协调组织和/或器官之间的细胞活性。通过专门的分子电路（称为信号传输级联）来实现所需的信号处理，这些电路已演变为引起对不同刺激的适当响应。的例子包括激活细菌向营养的激活，细胞修复机制的开始以及神经系统突触中突触的增强和减弱。对于细胞外信号，级联反应通常从具有高特异性的细胞表面回收器开始，该分子（一种激动剂）在结合后会触发细胞内部的一系列化学反应，从而在整个膜上传达信号。经常，级联的开始涉及激活通过产生大量细胞内第二信使来扩增细胞外信号的酶。这样是
揭示 Exophiala spinifera 菌株 FM 的代谢景观：模型重建、对生物脱硫及其他方面的见解
Exophiala spinifera 菌株 FM 是一种黑酵母和黑色素子囊菌，利用二苯并噻吩 (DBT) 作为唯一硫源，显示出对石油进行生物脱硫的潜力。然而，由于对 E . spinifera 的基因组测序和代谢了解有限，参与这一过程的具体途径和酶仍不清楚。在本研究中，我们对 E . spinifera FM 的完整基因组进行了测序，以构建该生物的第一个基因组规模代谢模型 (GSMM)。通过生物信息学分析，我们确定了可能参与有害污染物 DBT 脱硫和降解途径的基因。我们专注于了解硫同化途径中代谢物相关的成本，以评估经济可行性、优化资源配置并指导代谢工程和工艺设计。为了弥补知识空白，我们开发了 E . spinifera 的基因组规模模型 iEsp1694，从而能够全面研究其代谢。该模型根据生长表型和基因必需性数据进行了严格验证。通过影子价格分析，当使用 DBT 作为硫源时，我们鉴定出昂贵的代谢物，例如 3'-磷酸-5'-腺苷酸硫酸盐、5'-腺苷酸硫酸盐和胆碱硫酸盐。iEsp1694 包含芳香族化合物的降解，这是理解该菌株泛代谢能力的关键第一步。
气味测量与表征 - NPL出版物
当 G 蛋白被气味受体激活时，α 亚基中的 GDP 被鸟苷三磷酸 (GTf) 取代。此过程导致 α 亚基与 β 和 γ 亚基分离。释放的 α 亚基现在与酶 -腺苷酸环化酶 (AC) 结合并激活该酶。酶活化过程将 GTP 水解为 GDP。然后 α 亚基与 β 和 γ 亚基重新结合，使 G 蛋白恢复到静止状态。活化的酶将腺苷三磷酸 (ATP) 环化为环-3'-5'-腺苷单磷酸 (cAMP)，后者充当细胞内激素（通常称为“第二信使”）。细胞内 cAMP 浓度急剧增加，从而激活（打开）细胞膜上的门控离子蛋白通道。打开的通道允许细胞外无机离子（Ca++）流入燃料电池，导致其极化。细胞因氯离子流而去极化，这种全细胞电流是气味接收信号的来源，该信号通过轴突传送到嗅球[7]。我
癌细胞国际诱导基因表达
图1创建合成cAMP响应元件结合蛋白（CREB）响应启动子。（a）腺苷信号传导的描述。腺苷（红色球）结合腺苷受体A2AR/A2BR，该腺苷受体动员相关的G蛋白（绿色）激活腺苷酸环化酶（橙色受体），并将ATP转化为3'5'- 5'-循环腺苷单磷酸腺苷（Camp）。另外，福斯科蛋白（橙色球）可以直接激活腺苷循环酶。CAMP结合蛋白激酶A（PKA）与磷酸化的CREB，该CREB结合了Plindromic DNA基序“ TGACGTCA”，激活了基因表达。（b）启动子设计和筛选示意图。cAMP响应元件基序（CRE，突出显示的黄色）被克隆在3倍重复中，两侧是鸟嘌呤“ G”（带下划线），六个散布的填充核苷酸（N）。3x Cres（灰色正方形）放在核心启动子（蓝色箭头）上游的1-6个重复中。用高斯荧光素酶（GLUC）或绿色荧光蛋白（EGFP）定量启动子活性。（c，d）HEK293T细胞在96个井板中用指示的构建体（x轴）反向转染。转染后48小时，用车辆（DMSO，浅蓝色条）或20μm福斯科林（FSK，深蓝色条）将细胞介质更改为培养基。八个小时后，对培养基进行了采样并测试了GLUC活性（RLU）。条表示n = 3实验重复的平均值，误差线代表标准误差（SEM）。**通过方差分析（ANOVA）Tukey检验，与所有其他样本相比，表示P <0.01。（E，F）流式细胞仪启动子诱导。HEK293T细胞用96个井板中的指定构建体（x轴）反向转染。转染后48小时，细胞培养基被更改为未处理的培养基（浅蓝色条），或补充了0.750 m m m腺苷（ADO，深蓝色条）的培养基。八个小时后，将细胞胰蛋白酶胰蛋白酶进行胰蛋白酶，并将其重悬于FACS缓冲液中以进行流式细胞仪。y轴表示正向散射（FSC）单元的EGFP中位荧光强度。条代表n = 3实验重复的平均值，误差线代表SEM。（g）启动子对腺苷的剂量反应性。HEK293T细胞在96个井板上反向转染，并在传说中指示的构造，然后培养48小时。然后更改培养基以添加不同的腺苷浓度，在8小时后进行采样，并测试了GLUC活性（RLU）。**通过12倍-CRE_YB的ANOVA TUKEY测试代表P <0.01，与1 m m的所有其他样品相比。每个点表示n = 3实验重复的平均值，误差线为SEM。
G蛋白偶联受体作为胶质母细胞瘤的治疗靶标
图2 G蛋白亚基激活后触发的G蛋白偶联受体的各种信号通路的示意图（A，B和C）。激动剂结合的GPCR在G A亚基上交换GDP，从而触发了G a（S，I，Q，12）从受体和G BC触发。（a）激活的G A S刺激膜相关的酶腺苷酸环化酶（AC），从而增加了ATP - CAMP转换。cAMP充当第二个使蛋白激酶A（PKA）的信使，该蛋白激酶A（PKA）可以磷酸化多个下游靶标。而g a i亚基抑制了交流。（b）激活的G A Q刺激膜结合的磷脂酶C（PLC）至裂解磷脂酰肌醇双磷酸盐（PIP 2）进入第二个使者三磷酸肌醇（IP 3）和二酰基甘油（DAG）。IP 3增加了细胞内钙浓度（Ca 2+），而膜结合的DAG通过将其从细胞质转移到质膜来激活PKC。GPCR激酶（GRK）磷酸化G蛋白独立的配体结合GPCR，以启动B- arrestin的募集并阻止G蛋白偶联。 GPCR-B - 抑制蛋白复合物促进内吞作用，运输配体 - GPCRs对内体进行分类，以回收到质膜或信号和各种细胞过程的信号传导和调节。 用Biorender（biorender.com）准备的数字。GPCR激酶（GRK）磷酸化G蛋白独立的配体结合GPCR，以启动B- arrestin的募集并阻止G蛋白偶联。GPCR-B - 抑制蛋白复合物促进内吞作用，运输配体 - GPCRs对内体进行分类，以回收到质膜或信号和各种细胞过程的信号传导和调节。用Biorender（biorender.com）准备的数字。
多器官中相关的巨噬细胞极化状态...
抽象的亚钠肽信号传导与广泛的生理过程有关，调节血容量和压力，心室肥大，脂肪代谢和长骨生长。在这里，我们描述了纳二尿素肽信号传导在神经克雷斯特（NC）和颅骨骨ode（CP）祖细胞形成中的完全新颖作用。在该信号通路的组合中，我们表明，纳地那二他的肽受体3（NPR3）通过通过其双重功能作为清除率和信号受体来差异地调节两个发展程序，从而起着关键作用。使用基于MO的敲低，药理抑制剂和救援测定法的组合，我们证明NPR3与鸟烯基环酸酯循环酶纳他酸肽受体1（NPR1）和Natriuretic肽（NPPA/NPPC）合作，以调节NC和CP的形成，以越来越多地构成该信号的范围。我们提出，NPR3充当清除受体，以调节NATRIARITE肽的局部浓度，以通过NPR1激活产生最佳的CGMP，并用作信号受体，通过对腺苷酸环化酶的侵害来控制cAMP的水平。这些第二个使者的细胞内调制，因此在NC和CP细胞种群的隔离中进行了体积。
大麻素对胃肠道疾病的肠道运动，屏障渗透性和治疗潜力的影响
摘要：大麻素及其受体在调节胃肠道（GIT）蠕动和肠道屏障渗透性中起着重要作用。这篇评论批判性地评估了当前关于内源性大麻素和植物大麻素对GIT功能以及这些化合物潜在治疗应用的知识。在体内和体内临床前数据的结果表明，大麻素可以抑制和刺激肠蠕动，具体取决于各种因素。内源性大麻素以大麻素（CB）受体的方式影响蠕动；但是，它们与瞬态受体潜在阳离子通道亚家族V成员1（TRPV1）系统之间也存在重要的相互作用。植物大麻素，例如Δ9-四氢大麻酚（THC）和大麻二酚（CBD），主要通过CB1受体撞击肠运动。还发现它们可以改善肠道屏障完整性，主要是通过CB1受体刺激，还可以通过蛋白激酶A（PKA），与促丝裂料相关的蛋白激酶（MAPK）和腺苷酸环化酶信号通路，以及影响紧密连接（TJ）蛋白的表达。假定大麻素在GIT疾病中的抗炎作用是通过降低炎症因子（例如骨髓过氧化物酶（MPO）活性）和细胞因子水平调节的抗炎作用。总而言之，有前景是利用大麻素作为GIT疾病治疗的组成部分。
13159黄金
抽象的骨髓基质/干细胞代表了一个静止的细胞群，该细胞种群随着年龄的增长和响应损伤，维持骨骼质量和修复而补充成骨细胞骨形成细胞库。在体内体外和骨形成的基质/干细胞分化的有效介质是物理负荷，但仍不清楚负载诱导的骨形成是否需要对这些常驻基质/干细胞的成骨分化。因此，在这项研究中，我们利用瘦素受体（LEPR）来识别和追踪骨髓基质细胞对体内骨骼的机械加热的贡献。十二周龄的LEPR-CRE; TDTOMATO小鼠接受以11 n峰值负载的压缩胫骨负载，用于40个循环，每隔一天，每天持续2周。组织学分析表明，LEPR-CRE; TDTOMATO +细胞在血管周围围绕围绕骨骼出现，并将骨表面填充为衬里细胞或成骨细胞，然后再经历骨细胞生成。lepr-cre; tdtomato +基质细胞在骨髓中随着年龄的增长而增加，但不遵循胫骨压缩负荷的应用。机械载荷会引起骨骼质量和骨骼锻炼参数的增加，但不会引起LEPR-CRE的增加； TDTOMATO +成骨细胞或成骨细胞。为了研究LEPR细胞中的腺苷酸环化酶6（AC6）是否有助于这种机械适应性反应，LEPR-CRE; TDTOMATO小鼠被进一步交叉
HPV阴性宫颈癌
虽然目前的急性白血病治疗方案可以显着改善患者的生存，但仍有改善的余地。由于其在细胞分化，细胞存活和凋亡信号传导中的作用，环状AMP（CAMP）途径的调节为血液恶性肿瘤提供了有意义的靶标。几项研究表明，与急性白血病患者相关的各种凋亡因子的培养基cAMP活性或与cAMP途径相关的各种凋亡因子的下调相关的基因表达谱图显而易见。以前增加了白血病细胞内营地的工作，重点是使用cAMP类似物，通过跨膜相关的腺苷酸循环酶刺激cAMP产生，或通过抑制磷酸二酯酶活性来减少营地降解。但是，通过ATP结合盒（ABC）转运蛋白靶向环状核苷酸外排是一种未开发的方法，用于调节细胞内环状核苷酸水平。初步研究表明，抑制营地的抑制可以刺激白血病细胞分化，细胞生长停滞和凋亡，这表明靶向营地的靶向营地可能对未来的治疗发育显示出希望。此外，抑制环状核苷酸转运蛋白活性也可能通过减少恶性细胞中细胞外促生存信号传导来造成多种抗癌益处。因此，可能存在一些用于靶向环状核苷酸转运蛋白的药物重新利用的机会。